时隔30年，首次获得CD28缺陷的人类患者：容易感染皮肤乳头瘤病毒

“巨大皮角” 是各种大小和形状的角化物质突起，可能由单个普通疣引起。这些“巨大皮角” 通常既巨大又散布。这种全身性严重角化过度皮肤乳头状瘤病被命名为“树人综合征”（TMS）。

2021年7月1日，法国巴黎大学Jean-Laurent Casanova等团队在Cell 在线发表题为“Humans with inherited T cell CD28 deficiency are susceptible to skin papillomaviruses but are otherwise healthy”的研究论文，该研究报告了三名对皮肤 α- 和 γ-HPV 单独易感的患者的CD28 缺乏症。一名患者 (P1) 因长期 HPV-2 感染导致“巨大皮角”和 TMS，而另外两名患者则传播了由 HPV-4 引起的普通疣。

除了一小部分回复性记忆 CD4+ T 细胞外，它们的 T 细胞上没有可检测到的 CD28。T 细胞发育几乎不受影响，T 细胞对 CD3 和 CD2 有反应，但对 CD28 共刺激没有反应。尽管这些患者在体外没有表现出 HPV-2 和 HPV-4 反应性 CD4+ T 细胞，但它们在体内产生了针对这两种病毒的特异性抗体。CD28 缺陷小鼠容易受到小鼠乳头瘤病毒 MmuPV1 的皮肤感染。角质形成细胞中 HPV-2 和 HPV-4 的控制依赖于 T 细胞 CD28 共激活途径。

总之，在发现 CD28 30 多年后，该研究报告了 CD28 缺陷的人类患者。令人惊讶的是，这三名患者对皮肤 HPV-2 和 HPV-4 高度敏感，但他们在其他方面都很健康。人类 CD28 依赖性 T 细胞反应对于保护性免疫而言在很大程度上是多余的。

皮肤角质形成细胞的人乳头瘤病毒 (HPV) 感染会导致各种类型的病变，包括扁平疣和普通疣。常见的疣通常由α-乳头瘤病毒HPV-2和γ-乳头瘤病毒HPV-4引起。它们在一般人群中可见，其中它们通常是局部的且良性的。然而，它们可以在患有各种遗传性或获得性 T 细胞免疫缺陷的患者中持续存在和传播，这些患者也容易受到许多其他感染。

“巨大皮角” 是各种大小和形状的角化物质突起，可能由单个普通疣引起。这些“巨大皮角” 通常既巨大又散布。这种全身性严重角化过度皮肤乳头状瘤病被命名为“树人综合征”（TMS）。仅报告了 4 例不相关的 TMS 病例，并且证明了 α-乳头瘤病毒 HPV-2（常见疣的典型原因）是其中 3 例的原因。这些病毒没有被深入分析，这些病变中角质形成细胞的基因组也没有测序。

文章模式图（图源自Cell ）

值得注意的是，尽管 TMS 患者通常对其他感染具有抵抗力，但仍存在严重的皮肤损伤。TMS 不应与疣状表皮发育不良 (EV) 混淆，EV 的皮肤疣实际上是扁平的，由 β-HPV 引起。EV 的扁平疣通常会发展为非黑色素瘤皮肤癌。“典型的”或“孤立的 EV”是由于 TMC6（编码 EVER1）、TMC8（编码 EVER2）或 CIB1 的双等位基因无效突变，选择性地破坏了对这些病毒的角质形成细胞内在免疫。由于 T 细胞的各种先天性错误，“非典型”或“综合征性 EV”患者表现出许多其他感染。一致地，针对共生 β-HPV 的 T 细胞反应可以预防普通人群的皮肤癌。

鉴于潜在的 HPV-2 感染无处不在和良性，TMS 的罕见性和缺乏传染性很有趣。通过与 EV 类比，人们很容易推测 TMS 可能是由于对 HPV-2 的先天免疫错误造成的。然而，与大多数 EV 家族相比，报告的四例 TMS 病例是散发性的，而不是家族性的，并且没有报告父母的血缘关系。尽管如此，TMS 病变与野生兔中自然感染 Shope 病毒、棉尾兔乳头瘤病毒 (CRPV) 引起的病变惊人地相似。 

自 1985 年首次描述 CD28 以来，它是一种表面受体，在存在佛波酯的情况下用 mAb 刺激后特异性激活 T 细胞。人类 CD28 cDNA 于 1987 年分离。第一个 CD28 缺陷小鼠于 1993 年生产，证实了 CD28 在 TCR 信号传导中的主要共刺激作用。这些小鼠具有正常的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞数量，表明 CD28 不是体内这些亚群的发育和维持所必需的。然而，发现这些小鼠容易受到多种病原体的侵害，包括单核细胞增生李斯特菌、鼠伤寒沙门氏菌和克氏锥虫。

该研究报告了三名对皮肤 α- 和 γ-HPV 单独易感的患者的CD28 缺乏症。一名患者 (P1) 因长期 HPV-2 感染导致“巨大皮角”和 TMS，而另外两名患者则传播了由 HPV-4 引起的普通疣。、

除了一小部分回复性记忆 CD4+ T 细胞外，它们的 T 细胞上没有可检测到的 CD28。 T 细胞发育几乎不受影响，T 细胞对 CD3 和 CD2 有反应，但对 CD28 共刺激没有反应。尽管这些患者在体外没有表现出 HPV-2 和 HPV-4 反应性 CD4+ T 细胞，但它们在体内产生了针对这两种病毒的特异性抗体。CD28 缺陷小鼠容易受到小鼠乳头瘤病毒 MmuPV1 的皮肤感染。角质形成细胞中 HPV-2 和 HPV-4 的控制依赖于 T 细胞 CD28 共激活途径。

总之，在发现 CD28 30 多年后，该研究报告了 CD28 缺陷的人类患者。令人惊讶的是，这三名患者对皮肤 HPV-2 和 HPV-4 高度敏感，但他们在其他方面都很健康。人类 CD28 依赖性 T 细胞反应对于保护性免疫而言在很大程度上是多余的。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00705-4