中国药科大学齐炼文/张蕾/李萍发现了驱动心脏肥大的关键因子

尽管治疗取得了相当大的进展，但仍然缺乏关于最终导致心力衰竭的心脏肥大的分子决定因素的证据。神经氨酸酶是催化从糖蛋白或糖脂裂解末端唾液酸的酶家族。本研究旨在表征神经氨酸酶在病理性心脏肥大中的作用，并确定靶向哺乳动物神经氨酸酶的药理学抑制剂。

2021年6月28日，中国药科大学齐炼文，张蕾及李萍共同通讯在European Heart Journal （IF=29.98）在线发表题为“DUSP26 induces aortic valve calcification by antagonizing MDM2-mediated ubiquitination of DPP4 in human valvular interstitial cells”的研究论文，该研究发现神经氨酸酶 1 (NEU1) 在小鼠和大鼠肥厚的心脏中高度表达，与健康对照 (n = 7) 相比，肥厚型心肌病患者 (n = 7) 证实了这种升高。增加的 NEU1 主要通过与心肌肌钙蛋白 T 共定位在心肌细胞中。心肌细胞特异性 NEU1 缺乏减轻了对横向主动脉收缩或盐酸异丙肾上腺素输注的肥厚表型，而 NEU1 过表达加剧了心肌肥厚的发展。

从机制上讲，免疫共沉淀结合质谱、染色质免疫沉淀和荧光素酶测定表明 NEU1 易位到细胞核中并与 GATA4 相互作用，导致胎儿基因（Nppa 和 Nppb）表达。虚拟筛选和实验验证从数百万种化合物中鉴定出一种新型化合物 C-09，该化合物对人 NEU1 显示出良好的结合亲和力（KD = 0.38 μM），并有效地阻止了细胞和动物模型中心脏重塑的发展。有趣的是，抗流感药物扎那米韦和奥司他韦有效抑制哺乳动物 NEU1 并显示出新的心脏保护适应症。总之，这项工作将 NEU1 确定为心脏肥大的关键驱动因素，并且抑制 NEU1 为心血管疾病的治疗开辟了一个全新的领域。

另外，2021年6月28日，华中科技大学董念国，解放军总医院曹丰及中南大学金鑫共同通讯在European Heart Journal  （IF=29.98）在线发表题为“DUSP26 induces aortic valve calcification by antagonizing MDM2-mediated ubiquitination of DPP4 in human valvular interstitial cells”的研究论文，该研究发现双特异性磷酸酶 26 (DUSP26) 在钙化主动脉瓣中显著上调。该研究结果确定了以前未认识到的 CAVD 中 DPP4 上调机制，表明 DUSP26 沉默或抑制是阻止 CAVD 进展的可行治疗策略（点击阅读）。

病理性心脏肥大以心肌细胞增大和心肌收缩力功能障碍为特征，是许多心血管疾病的标志。肥厚转化被视为心肌应对压力超负荷的基本和不可或缺的步骤。从长远来看，心肌肥厚是心力衰竭、心律失常和猝死的主要诱发因素。越来越多的证据表明，抑制心肌肥厚有利于防止其向心力衰竭的转变。

导致心脏肥大和心力衰竭发展的分子机制非常复杂。肥大过程涉及生长细胞内的大量结构、代谢、基因转录、炎症、自噬和其他功能事件。靶向心肌细胞表面神经激素和受体的药物治疗可有效限制心脏肥大和心力衰竭的进展，包括β-肾上腺素能受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂。尽管治疗取得了相当大的进展，但仍然存在缺乏关于最终导致失代偿性心力衰竭的心脏肥大的分子决定因素的证据。

表征与心脏肥大和重塑相关的新信号介质是探索改善临床结果的新药物靶点的关键。神经氨酸酶 (NEU)，也称为唾液酸酶，是一个酶家族，可在细胞表面裂解唾液酸。迄今为止，已鉴定出四种类型的哺乳动物 NEU（NEU1、NEU2、NEU3 和 NEU4），它们的亚细胞定位和酶学特性不同。其中，NEU1是表达最丰富的。除了在溶酶体中的典型分解代谢功能外，NEU1 还可以转移到细胞表面，参与细胞受体的结构和功能调节。由细胞膜上的 NEU1 去唾液酸化调节的受体和细胞信号的一些例子包括 TLR4-NFjB 相关反应、胰岛素受体相关葡萄糖摄取、巨噬细胞吞噬作用等。

关于 NEU1 在心血管疾病中的作用，一些研究集中在动脉粥样硬化等血管疾病上。NEU1在单核细胞和巨噬细胞中高表达，促进动脉粥样硬化和斑块炎症。下调NEU1 可降低极低密度脂蛋白并减轻动脉粥样硬化。关于NEU1对心肌细胞影响的研究很少。最近发表的一项研究表明，缺血/再灌注后侵入单核细胞和巨噬细胞的 NEU1 上调通过促进炎症导致心力衰竭。众所周知，心肌细胞占成人心脏的 50% 以上心室区域，远高于心脏单核细胞和巨噬细胞的。

该研究发现神经氨酸酶 1 (NEU1) 在小鼠和大鼠肥厚的心脏中高度表达，与健康对照 (n = 7) 相比，肥厚型心肌病患者 (n = 7) 证实了这种升高。增加的 NEU1 主要通过与心肌肌钙蛋白 T 共定位在心肌细胞中。心肌细胞特异性 NEU1 缺乏减轻了对横向主动脉收缩或盐酸异丙肾上腺素输注的肥厚表型，而 NEU1 过表达加剧了心肌肥厚的发展。

从机制上讲，免疫共沉淀结合质谱、染色质免疫沉淀和荧光素酶测定表明 NEU1 易位到细胞核中并与 GATA4 相互作用，导致胎儿基因（Nppa 和 Nppb）表达。虚拟筛选和实验验证从数百万种化合物中鉴定出一种新型化合物 C-09，该化合物对人 NEU1 显示出良好的结合亲和力（KD = 0.38 μM），并有效地阻止了细胞和动物模型中心脏重塑的发展。有趣的是，抗流感药物扎那米韦和奥司他韦有效抑制哺乳动物 NEU1 并显示出新的心脏保护适应症。总之，这项工作将 NEU1 确定为心脏肥大的关键驱动因素，并且抑制 NEU1 为心血管疾病的治疗开辟了一个全新的领域。

来源：iNature