武汉大学李红良等团队揭示肝脏脂质调控新机制

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是最普遍的慢性肝病，临床上没有任何 FDA 批准的药物干预。脂肪酸合酶 (FASN) 是 NAFLD 治疗最有吸引力的靶点之一，因为它具有强大的限速能力来控制肝脏从头脂肪生成 (DNL)。然而，FASN 在 NAFLD 中的调控机制和针对 FASN 的潜在治疗策略在很大程度上仍然未知。

２０２１年７月７日，武汉大学李红良，杨娟及黄赞共同通讯在Hepatology（IF=17.4３）在线发表了题为“FASN-suppressor screening identifies SNX8 as a novel therapeutic targetfor NAFLD”的研究成果。该研究通过系统筛选发现分选连接蛋白8（SNX8）是一个新的抑制脂肪酸合成的抑制因子，揭示了SNX8调控非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的重要功能及机制，为NAFLD治疗提供新靶点及潜在新策略。

另外，2021年6月16日，武汉大学张鹏，李红良及杨海龙共同通讯在Hepatology （IF=14.68）在线发表题为“TNIP3 is a novel activator of Hippo-YAP signaling protecting against hepatic ischemia/reperfusion injury”的研究论文，该研究发现肝细胞 TNIP3 在接受 I/R 手术的个体和小鼠的肝脏中均显著上调。总之，该研究发现TNIP3 是肝脏 IR 损伤的新型调节剂，通过协助 LATS2 的泛素化和降解以及由此产生的 YAP 激活来减轻细胞死亡和炎症。TNIP3 是肝脏 I/R 损伤的有希望的治疗靶点，可改善肝脏手术的预后（点击阅读）。

2021年6月8日，武汉大学李红良，白兰及袁玉峰等共同通讯在Cell Metabolism（IF=21.57）在线发表了题为“TMBIM1 is an inhibitor of adipogenesis and its depletion promotes adipocytehyperplasia and improves obesity-related metabolic disease”的研究论文，该研究通过大规模高通量筛选首次鉴定溶酶体蛋白TMBIM1是一个全新的抑制脂肪生成的关键因子，揭示了TMBIM1对脂肪生成和肥胖相关代谢紊乱的关键负调控作用，提示TMBIM1是治疗肥胖相关代谢紊乱的潜在分子靶点（点击阅读）。

2021年5月28日，李红良团队在Circulation Research 发表“Nonalcoholic Fatty Liver Disease: An Emerging Driver of Cardiac Arrhythmia”，详细归纳解析了NAFLD作为心律失常危险因素的临床证据和病理生理机制；

2021年5月4日，李红良团队在Cell Metabolism 发表“A kinome screen reveals that Nemo-like kinase is a key suppressor of hepaticgluconeogenesis”研究论文，首次发现NLK是肝脏糖异生紊乱的关键抑制分子；

2021年4月24日，李红良团队在Hepatology 发表“Hepatocyte SH3RF2 Deficiency is a Key Aggravator for Nonalcoholic Fatty Liver Disease”研究论，首次鉴定出E3泛素连接酶SH3RF2靶向ACLY改善NAFLD进程；

2021年4月7日，李红良团队在Hepatology 发表“Therapeutic Potential of G Protein‐Coupled Receptors against Nonalcoholic Steatohepatitis”的综述文章，全面总结了GPCR分子在NASH中的最新研究进展和应用前景；

2021年2月，李红良团队在Hepatology 正式发表“Milk Fat Globule-Epidermal Growth Factor-Factor 8 Improves Hepatic Steatosis and Inflammation”研究论文，首次揭示了MFGE8通过是NASH的重要负调控分子；

2021年1月5日，李红良团队在Cell Metabolism 发表“The neutrophil-to-lymphocyte ratio determines clinical efficacy of corticosteroidtherapy in patients with COVID-19”研究论文，在全球范围内首次明确了新冠肺炎治疗中糖皮质激素的“使用边界”；

2021年1月，李红良团队在Hepatology 正式发表 “Hepatic Regulator of G Protein Signaling 5 Ameliorates NonalcoholicFatty Liver Disease by Suppressing Transforming Growth Factor Beta-ActivatedKinase 1-c-Jun-N-Terminal Kinase/p38 Signaling”研究论文，首次发现RGS5通过靶向TAK1磷酸化，从而显著改善NASH。

随着人们生活方式的改变，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已成为临床上最常见的肝脏慢性疾病，全球流行病学调查统计约有30%的成人罹患NAFLD。我国NAFLD发病率持续上升并呈现年轻化趋势，预计2030年我国NAFLD患病人群将达到3.15亿。肝脏内脂质堆积是NAFLD最主要的特征，脂质变性会引发肝细胞脂质毒性，最终可能导致NAFLD进一步发展为非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化、甚至肝癌。

脂肪酸合成酶（FASN）是脂肪酸从头合成过程中关键的限速酶，在肝脏脂质生成中发挥关键促进作用。因此，深入研究FASN在NAFLD中的调控机制具有重要意义。该研究基于多组学筛选及分子生物学联合分析，发现了SNX8直接结合FASN蛋白，并促进其蛋白泛素化降解。

为了探寻SNX8降解FASN的作用机制，通过进一步互作蛋白质谱筛选，发现SNX8可招募E3泛素连接酶TRIM28与FASN蛋白结合，从而促进FASN发生K48连接的泛素化降解。通过构建SNX8基因敲除及过表达小鼠模型，进一步证实了SNX8破坏FASN蛋白稳定性，抑制脂质合成信号通路，进而缓解肝脏脂质堆积及脂毒性。该研究揭示了FASN蛋白调控的新机制，阐明了SNX8抑制NAFLD发生发展的新功能，为NAFLD的治疗提供了潜在分子靶点与新思路。

近5年来，李红良教授在系列国际顶尖杂志发表非酒精性脂肪肝病研究论文及其相关综述40余篇，包括Nature Medicine、Cell Metabolism、Circulation Research、Hepatology、Physiological Reviews、Annual Review of Pathology、Advance　Science　 等；系列研究分析了过去20年中国NAFLD流行病学特征和发展趋势，提出了亟待解决的NAFLD相关的政策导向和研究缺口；发现并证实了系列新的非酒精性脂肪肝病的治疗靶点。

来源：iNature