中山大学等多单位合作！于强/吴小剑等揭示BRD4磷酸化导致结直肠癌染色质重塑和BET抑制剂耐药

BRD4 是一种Bromodomain及Extraterminal (BET) 蛋白家族成员，是一种很有前景的抗癌药物靶点。然而，对靶向 BRD4 的 BET 抑制剂的耐药性在实体瘤中很常见。

2021年7月21日，新加坡国立大学于强，中山大学吴小剑及Wang Wenyu共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Stromal induction of BRD4 phosphorylation Results in Chromatin Remodeling and BET inhibitor Resistance in Colorectal Cancer”的研究论文，该研究展示了癌症相关的成纤维细胞 (CAF) 激活的基质信号，interleukin-6/8-JAK2，在结直肠癌中诱导 BRD4 酪氨酸 97/98 位点磷酸化，由于与去泛素化酶 UCHL3 的相互作用导致 BRD4 稳定。BRD4 酪氨酸 97/98 的磷酸化也显示出与染色质的结合增加，但与 BET 抑制剂的结合减少，导致对 BET 抑制剂的抗性。

该研究进一步表明，BRD4 磷酸化促进与 STAT3 的相互作用，通过同时结合增强子和超级增强子来诱导染色质重塑，支持促进肿瘤的转录程序。在体外和体内抑制 IL6/IL8-JAK2 信号会消除 BRD4 磷酸化并使 BET 抑制剂敏感。总之，该研究揭示了 BRD4 激活和 BET 抑制剂耐药性的机制，这为制定更有效治疗 CRC 的策略提供了基本原理。

BET 家族蛋白，特别是作为重要的转录和表观遗传调节因子的 BRD4，通过调节染色质活性以促进致癌转录在癌症发展过程中发挥关键作用，因此引起了人们对开发用于癌症治疗的 BET 抑制剂（BETi）的极大兴趣。

目前，多种 BETi 已显示出诱导癌细胞凋亡和肿瘤消退的前景，并已进入多项临床试验，包括 CRC 和许多其他实体癌。然而，BET 抑制剂耐药性经常出现在各种癌症类型中。特别是，实体瘤中的 BETi 不如血液系统恶性肿瘤有效。此外，尽管 BETi 在体外具有反应性，但在体内异种移植模型中仅显示出适度的影响。这些表明可能与肿瘤微环境（TME）相关的外在耐药机制。

目前的研究一直集中在癌细胞对 BETi 耐药的自主机制上，包括“适应性激酶组重编程”，“转录重塑”。此外，已经表明 SPOP 的失活突变、BRD4 的 E3 泛素连接酶或去泛素化酶 DUB3 的失调导致 BRD4 蛋白稳定，从而导致对 BETi的内在抗性。

最近，已经开发出几种 BET 抑制剂，例如 dBET1、MZ1，它们采用蛋白水解靶向嵌合体 (PROTACs) 技术降解 BRD4，以克服由 BRD4 稳定引起的 BET 抗性。然而，也报道了对 BET-PROTAC 的抗性，尽管其机制需要进一步研究。值得注意的是，在 JQ1 的结合口袋中有几个 BRD4 的关键残基，包括酪氨酸 97，它们对于 JQ1 抑制 BRD4 活性很重要。这些残基的修饰可能会改变 BETi 与 BRD4 的结合亲和力，这导致当前 BET 抑制剂（包括 BET-PROTAC）的治疗失败。

从肿瘤微环境分泌的促炎因子是癌症的重要标志，它对肿瘤发生、转移和治疗耐药性的几乎所有方面都有贡献。虽然众所周知，促炎因子通过激活重要的信号通路促进肿瘤发生，但很少研究它们是否以及如何与癌症表观遗传景观相互作用，包括染色质调制以塑造肿瘤的生物学行为。

在这里，该研究试图检查 TME 分泌的炎症因子在 CRC 的表观遗传调控中的作用。使用患者来源的 CRC 细胞，该研究分析了炎症细胞因子诱导的 CRC 染色质调节因子，并确定BRD4 作为关键的表观遗传调节剂，可以通过旁分泌 IL6 和 IL8 介导的 JAK2 信号传导激活。该研究进一步表明，TME 诱导的 BRD4 激活为染色质重塑和对 BRD4 抑制剂的抗性提供了一种以前未被认识的机制。该研究提供了对 TME 对肿瘤活性的调节以及克服治疗耐药性的组合策略的见解。

来源：iNature