王友亮/徐建明合作揭示PRSS导致转移性结直肠癌对西妥昔单抗的耐药

来源：BioArt

责编 | 酶美

结直肠癌（colorectal cancers; CRC）是全球发病率居第三位的恶性肿瘤【1, 2】，是世界第四大致死癌症（仅次于肺癌、肝癌和胃癌），2018年全球约有881000人死于结直肠癌【3, 4】。这些患者中70%以上最终会由于复发转移而接受药物治疗。西妥昔单抗cetuximab通过与表皮生长因子受体（EGFR）特异性结合，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤的生长和增殖。靶向EGFR单克隆抗体的单药应用或与化疗联合可以显著改善转（metastatic colorectal cancers; mCRC）患者的疗效和生存期，已经成为国际治疗指南中推荐的标准方案【5, 6】。

然而，西妥昔单抗单药治疗mCRC的有效率并不理想。而导致西妥昔单抗治疗mCRC有效率不高的主要原因是存在极其严重的原发性和继发性的耐药【7】，所以，探索西妥昔单抗的耐药机制并找到解决方案成为提高其疗效的重中之重。

2019年1月1日，军事医学研究院生物工程研究所王友亮课题组、解放军总医院第五医学中心徐建明课题组联合在Science Advances杂志上发表了题为PRSS contributes to cetuximab resistance in colorectal cancer的研究论文【8】。该研究论文首次揭示PRSS（the pancreatic serine proteinase）可通过降解西妥昔单抗，使其对EGFR信号通路的抑制明显减弱，进而导致耐药的一种新的耐药分子机制。 

这项研究的主要目的即为研究探索导致西妥昔单抗耐药的新的分子机制，找到克服耐药的方法，提高疗效，为患者的个体化治疗提供理论基础。研究发现，PRSS的表达水平与癌细胞对西妥昔单抗的敏感性呈显著负相关。分子机制研究表明，PRSS通过降解西妥昔单抗，使其对EGFR信号通路的抑制明显减弱，进而导致耐药。对PRSS降解西妥昔单抗的降解片段进行N端测序，发现PRSS不仅可以识别和降解西妥昔单抗，还可以识别和降解包括贝伐珠单抗Bevacizumab和曲妥珠单抗Herceptin在内的单克隆抗体类药物，使单克隆抗体类药物的功能和疗效减弱，进而导致耐药。另外，PRSS降解单克隆抗体存在着序列特异性，针对这种序列特异性，对预测的PRSS识别单克隆抗体的位点进行突变，可以改变单克隆抗体被PRSS降解的程度，进而提高单克隆抗体的疗效。西妥昔单抗或贝伐单抗联合PRSS的抑制剂SPINK1，比单独使用西妥昔单抗或贝伐单抗更有效地抑制肿瘤的生长和增殖。对结直肠癌患者血清中PRSS水平进行分析，发现PRSS表达水平高的患者对西妥昔单抗治疗效果较差。对TCGA数据库中单克隆抗体（mAb）治疗的癌症患者进行分析，发现PRSS表达较高的患者，西妥昔单抗治疗的无进展生存率显著低于PRSS表达低的患者。

总而言之，PRSS在导致单克隆抗体的耐药中发挥着重要的作用，这项工作为靶向PRSS联合西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌提供了强有力的科学依据。

据悉，解放军总医院第五医学中心谭招丽博士，王岩教授，军事医学研究院生物工程研究所高丽华高级实验师为论文共同第一作者，解放军总医院第五医学中心徐建明教授，军事医学研究院生物工程研究所胡显文研究员、王友亮研究员为论文共同通讯作者。

原文链接：

https://advances.sciencemag.org/content/advances/6/1/eaax5576.full.pdf

制版人：珂

参考文献

1.Yang, Y. N. et al. Predictive role of UCA1-containing exosomes in cetuximab-resistant colorectal cancer. Cancer Cell Int 18, 164, doi:10.1186/s12935-018-0660-6 (2018).

2.Lee, K. W. et al. Significant association of oncogene YAP1 with poor prognosis and cetuximab resistance in colorectal cancer patients. Clin Cancer Res 21, 357-364, doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-1374 (2015).

3.Chen, D., Gu, K. & Wang, H. Optimizing sequential treatment with anti-EGFR and VEGF mAb in metastatic colorectal cancer: current results and controversies. Cancer Manag Res 11, 1705-1716, doi:10.2147/CMAR.S196170 (2019).

4.Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 68, 394-424, doi:10.3322/caac.21492 (2018).

5.Douillard, J. Y. et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 28, 4697-4705, doi:10.1200/JCO.2009.27.4860 (2010).

6Van Cutsem, E. et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 360, 1408-1417, doi:10.1056/NEJMoa0805019 (2009).

7.Leto, S. M. & Trusolino, L. Primary and acquired resistance to EGFR-targeted therapies in colorectal cancer: impact on future treatment strategies. J Mol Med (Berl) 92, 709-722, doi:10.1007/s00109-014-1161-2 (2014).

8. Tan Z. et al. PRSS contributes to cetuximab resistance in colorectal cancer. Science Advances 6, eaax5576, doi: 10.1126/sciadv.aax5576 (2020).