曹旭团队发现低剂量塞来昔布治疗脊髓疼痛效果更好

腰痛 (LBP) 是一种常见疾病，可导致全球范围内活动能力下降。LBP 也是活动受限和缺勤的主要原因，影响了 80% 的人一生中的某个阶段。疼痛是人们就医的主要原因，并且持续存在休息时疼痛严重影响生活质量，尤其是在老年人群中，这往往会导致功能下降。不幸的是，仍然不了解 LBP 的原因，也没有有效的疾病治疗法。骨骼内感受通过骨中的前列腺素 E2 (PGE2) 浓度调节骨稳态。在椎间盘退变和老化期间，椎骨终板经历骨化并变得高度多孔。

2021年8月2日，约翰霍普金斯大学曹旭团队在Bone Research （IF=13.57）在线发表题为”PGE2/EP4 skeleton interoception activity reduces vertebral endplate porosity and spinal pain with low-dose celecoxib“的研究论文，该研究发现多孔终板中的 PGE2 浓度升高会产生脊柱疼痛。重要的是，用高剂量环氧合酶 2 抑制剂（塞来昔布，80 mg·kg−1 每 天）治疗可降低腰椎不稳小鼠的前列腺素 E2 浓度并减轻脊髓疼痛。然而，这种治疗损害了多孔终板的骨形成，停止治疗后脊椎疼痛复发。

有趣的是，低剂量塞来昔布（20 mg·kg−1 每 天，相当于临床最大剂量的四分之一）在治疗后 3 周诱导了对脊柱疼痛的潜在抑制，即使在停止治疗后这种情况仍然存在。此外，当使用低剂量塞来昔布将前列腺素 E2 浓度维持在生理水平时，终板孔隙率显著降低，这与感觉神经支配和脊髓疼痛减少有关。这些发现表明，低剂量塞来昔布可能有助于维持骨骼内感受并减少椎骨终板孔隙率，从而减少小鼠的感觉神经支配和脊髓疼痛。

腰痛 (LBP) 是一种常见疾病，可导致全球范围内活动能力下降。LBP 也是活动受限和缺勤的主要原因，影响了 80% 的人一生中的某个阶段。 在美国，与 LBP 相关的经济负担每年超过 900 亿美元。疼痛，尤其是 LBP，是骨骼退化最突出的症状，可以是慢性的或偶发性的。疼痛是人们就医的主要原因，并且持续存在休息时疼痛严重影响生活质量，尤其是在老年人群中，这往往会导致功能下降。不幸的是，仍然不了解 LBP 的原因，也没有有效的疾病治疗法。

研究人员使用磁共振成像发现了 LBP 患者椎骨终板的信号变化。具体而言，显示 Modic 变化或终板缺陷的区域大小与 LBP 密切相关。骨化并在椎间盘退变期间变得高度多孔。重要的是，阻断 PGE2/PGE2 受体 4 (EP4) 信号可改善 EP4 基因敲除小鼠的脊髓疼痛行为。局部发炎组织释放 PGE2，PGE2 作为神经调节剂增加神经元兴奋性。此外，PGE2 信号通路可以激活不同的疼痛相关离子通道，例如通过瞬时受体电位香草素 1 (TRPV1)或 Nav1.8 通道诱导钙或钠流入。

成骨细胞分泌的 PGE2 激活感觉神经中的 EP4，以诱导下丘脑中 cAMP 反应元件结合蛋白 (CREB) 的磷酸化作为上游内感受信号通路。感觉神经感知骨密度、机械应力和代谢活动的变化，以通过骨骼内感受控制骨吸收和形成。骨中感觉神经的特定缺失会损害骨量的增加。机械应力和骨密度调节成骨细胞分泌 PGE2 以降低交感神经活动，从而促进骨形成。事实上，EP4 受体拮抗剂可减轻急性或慢性疼痛，例如骨关节炎相关疼痛。PGE2 的生理水平维持适当的骨骼内感受活性以维持骨稳态，而较高的 PGE2 浓度会诱发疼痛以防止受伤或骨折。降低骨骼疾病中的低骨密度，例如脊柱退化、骨关节炎和骨质疏松症。因此，维持 PGE2 的生理水平可以通过骨骼内感受改变疾病并减轻疼痛。

非甾体抗炎药 (NSAIDs) 目前被推荐作为 LBP 的一线治疗药物。作为用于治疗慢性疼痛的主要药物类别，NSAIDs 会减少 PGE2 的产生。NSAIDs 包括 2 种类型：非选择性 NSAIDs（例如布洛芬），它们同时抑制环氧合酶 1（COX-1）和环氧合酶 2（COX-2）酶，选择性 NSAIDs（例如塞来昔布）只抑制 COX-2 酶。开发选择性 NSAIDs 是因为非选择性 NSAIDs 可能会导致胃肠道不良反应。

选择性 COX-2 抑制剂可降低胃肠道并发症的风险，但可能会增加心血管不良事件的风险。因此，当开出 NSAIDs 时，应以最低有效剂量开出最短持续时间。COX-2 抑制剂被广泛使用用于治疗骨骼疼痛，美国年销售额超过 70 亿美元。临床试验表明，需要高剂量的 COX-2 抑制剂才能缓解疼痛。对于塞来昔布（celecoxib），典型剂量为 200-400 mg ·d-1。

在本研究中，探索了低剂量 COX-2 抑制剂治疗是否能维持适当的 PGE2/EP4 介导的骨骼内感受诱导活性，从而降低椎骨终板孔隙率和 LBP。该研究结果表明，低剂量塞来昔布（20 mg·kg−1 每天，相当于临床最大剂量的四分之一），可降低终板孔隙率并减少感觉神经支配和脊髓疼痛超敏反应。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41413-021-00155-z