暨南大学吴建国/张其威等发现HIF-1α促进新冠病毒感染并加重对COVID-19的炎症反应

SARS-CoV-2诱发的细胞因子风暴COVID-19的主要病理特征，也是 COVID-19 预后的关键决定因素。了解 SARS-CoV-2 诱导的细胞因子风暴的潜在机制对于 COVID-19 的控制至关重要。

2021年8月18日，暨南大学吴建国，张其威及Luo Zhen共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.19）在线发表题为“HIF-1α promotes SARS-CoV-2 infection and aggravates inflammatory responses to COVID-19”的研究论文，该研究确定 SARS-CoV-2 ORF3a 和宿主缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在病毒感染和促炎反应中起关键作用。 

RNA 测序显示 HIF-1α 信号、免疫反应和代谢途径在 COVID-19 患者中失调。临床分析表明，老年患者发生 HIF-1α 产生、炎症反应和高死亡率。HIF-1α 和促炎细胞因子在患者和受感染细胞中产生。有趣的是，SARS-CoV-2 ORF3a 诱导线粒体损伤和 Mito-ROS 产生以促进 HIF-1α 表达，从而促进 SARS-CoV-2 感染和细胞因子的产生。值得注意的是，HIF-1α 还广泛促进其他病毒的感染。总的来说，在 SARS-CoV-2 感染期间，ORF3a 诱导 HIF-1α，从而加剧病毒感染和炎症反应。因此，HIF-1α 在促进 SARS-CoV-2 感染和诱导对 COVID-19 的促炎反应中起着重要作用。

SARS-CoV-2的感染导致COVID-19并通过影响全球数十亿人而流行。据报道，细胞因子风暴是该疾病的主要特征。COVID-19的严重程度与年龄、性别和先前存在的合并症相关，包括癌症、糖尿病和心血管疾病，是 COVID-19 患者的主要危险因素。

代谢途径，尤其是葡萄糖代谢，在 COVID-19 患者的预后结果起着重要作用。COVID-19 治疗的常用方法包括抗感染、抗炎和抗细胞因子风暴疗法。 然而，尚无治疗病毒感染的特异有效药物。因此，迫切需要了解 SARS-CoV-2 感染和发病机制以及宿主免疫和炎症反应的分子机制。为了平衡抗炎和促炎反应，宿主先天免疫必须确保其防御系统的适当稳态。宿主免疫系统已经形成了免疫耐受机制以避免组织破坏，然而，它也有重大影响。COVID-19 患者引发强烈的细胞因子风暴，表明细胞因子风暴是 SARS-CoV-2 感染的主要风险。

缺氧诱导因子 1α (HIF-1α ) 作为生理功能的关键调节剂，包括代谢、细胞增殖和血管生成。HIF-1α 也是糖酵解和炎症反应的重要激活剂，这意味着 HIF-1α 对 COVID-19发病机制的影响。因此，了解 SARS-CoV-2 的发病机制并寻找潜在的抗病毒药物是高度关注的问题。

在这项研究中，基于 RNA 测序和临床标本的分析，初步表明 HIF-1α 和促炎细胞因子的表达在 COVID-19 患者中被诱导，老年患者表现出与高死亡率相关的过度炎症反应。值得注意的是，在 SARS-CoV-2 感染的人类细胞系中诱导了 HIF-1α 和炎性细胞因子。

有趣的是，SARS-CoV-2 ORF3a 蛋白通过诱导线粒体损伤和线粒体衍生的活性氧 (Mito-ROS) 产生来促进 HIF-1α 的产生。HIF-1α 随后增强了病毒感染和促炎反应。此外，HIF-1α 可以广泛促进其他病毒的感染。因此，该研究提出在 SARS-CoV-2 感染时，ORF3a 诱导 Mito-ROS 产生以激活 HIF-1α，从而增强病毒感染并加剧炎症反应。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00726-w