浙江大学徐易尘等发现雌激素受体 α是一种RNA结合蛋白，对他莫昔芬治疗乳腺癌患者产生的耐药性至关重要

雌激素受体 α (ERα) 是一种激素受体，是 70% 以上乳腺癌的关键驱动因素，然而，几十年来对 ERα 的研究仍然主要集中在其结合 DNA 的活性上。

2021年9月23日，加州大学旧金山分校Davide Ruggero（浙江大学药学院徐易尘为第一作者）团队在Cell 在线发表题为“ERα is an RNA-binding protein sustaining tumor cell survival and drug resistance”的研究论文，该研究发现 ERα 是一种有效的非经典 RNA 结合蛋白。

该研究表明 ERα RNA 结合功能与其结合 DNA 的活性分离，并且对乳腺癌进展至关重要。采用全基因组交联免疫沉淀 (CLIP) 测序和功能性 CRISPRi 筛选，该研究发现 ERα 相关 mRNA 维持癌细胞健康并引发细胞对应激的反应。从机制上讲，ERα 控制 RNA 代谢的不同步骤。特别是，该应激证明 ERα RNA 结合介导 XBP1 的选择性剪接以及 eIF4G2 和 MCL1 mRNA 的翻译，这有助于在应激条件下存活并维持癌细胞对他莫昔芬的抗性。因此，ERα 是一种多功效的 RNA 结合蛋白，这种活性改变了对癌症发展和药物反应的转录后调控的认识。

乳腺癌是世界上最常见的癌症之一，超过 70% 的乳腺癌具有核激素受体-雌激素受体α (ERα) 的激活。在过去的几十年里，ERα 功能的全面图景，主要是在细胞核中的转录调节水平，以及它对乳腺癌进展的贡献已经出现。用他莫昔芬（一种雌激素拮抗剂）抑制 ERα 通常用作一线疗法，以阻断 ERα 在转录调节中的活性并延长存活期。然而，相当一部分受影响的个体最终会复发，并对这种拮抗剂变得不敏感。

在大多数他莫昔芬耐药肿瘤的情况下，ERα 仍然活跃。ERα 是一种核质穿梭蛋白，在细胞核和细胞质之间快速易位。在这项研究中，发现 ERα 是一种非规范的 RNA 结合蛋白 (RBP)，具有以前未知的作为 RNA 代谢调节剂的功能。

 最近对非规范 RBP 的发现将 RNA 结合库扩展到更广泛的蛋白质类别。它们结合 RNA 的能力可能支持它们的原始作用或提供不同的功能，如控制转录后调节。例如，主转录共激活因子 CREB 结合蛋白 (CBP) 与多种增强子 RNA 结合，可增加其组蛋白乙酰化活性和转录控制。细胞周期蛋白 A2 是一种核心细胞周期调节剂，也是一种 RBP，它通过结合和调节减数分裂重组 11 (Mre11) mRNA 的翻译在 RNA 代谢中发挥作用，从而产生一种激酶独立的、RNA-修复复制错误中的结合依赖性作用。

文章模式图（图源自Cell ）

所有这些例子都突出了关键蛋白质在控制不同生物过程方面的多效性潜力。有趣的是，1990 年代的一项研究报告称，包括 ERα 在内的核受体与非编码 RNA 共定位并在物理上相互作用，这增强了核受体的转录效力。然而，几十年来对 ERα 的研究仍然主要集中在其结合 DNA 的活性上。

在这项研究中，发现 ERα 是一种非规范的 RBP，并且消除 ERα RNA 结合活性不会影响其经典的 DNA 结合能力，但会导致乳腺癌细胞在体外和体内的生长缺陷。通过交联和免疫沉淀 (HITS-CLIP) 和功能基因组 CRISPRi 筛选分离的 RNA 进行无偏见、全基因组、高通量测序，该研究确定了独特的 mRNA 网络，这些网络对癌症进展至关重要，这些网络与 ERα 结合在 30 个非翻译区 (30 UTR) 中，包括那些参与肿瘤发展过程中对应激细胞反应的区域。

两种充分表征的适应性反应，综合应激反应 (ISR) 和未折叠蛋白反应 (UPR)感知各种细胞应激源（例如、营养缺乏、缺氧、氧化和蛋白毒性应激）并集中在转录后重新连接基因表达的信号通路。在这里，该应激证明 ERα 控制 XBP1 mRNA（UPR 途径的关键组成部分）的选择性剪接，并调节应激反应蛋白（如 eIF4G2 和 MCL1 mRNA）的翻译。ERα 在转录后水平调节这些基因的能力促进癌细胞存活并维持他莫昔芬抗性。因此，该研究表明，ERα 是一种多功效的 RBP，它改变了对肿瘤细胞存活和药物反应背后的转录后调控的认识。

来源：iNature