重大进展！四川大学曹中炜/丁楅森发现非酒精性脂肪性肝炎的潜在治疗靶点学术资讯

肝脏纤维化是非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的主要组织学决定因素，目前，肝纤维化没有有效的治疗方法。虽然 Hippo/YAP（Yes 相关蛋白）信号传导对于肝脏再生至关重要，但其异常激活经常导致纤维化和肿瘤发生。解开 YAP 在肝脏修复中的“上下文特定”贡献可能有助于选择性地绕过纤维化并保持肝脏疾病中的促再生 YAP 功能。

2021年10月11日，四川大学曹中炜及丁楅森共同通讯在Journal of Hepatology （IF=25.08）在线发表题为“Dopamine receptor D2 antagonization normalizes profibrotic macrophage-endothelial crosstalk in non-alcoholic steatohepatitis”的研究论文，该研究发现在患有肝纤维化的人和小鼠的肝脏中，巨噬细胞中的 YAP 水平增加。巨噬细胞 YAP 的纤维化作用通过增强 I 型干扰素和减轻小鼠肝纤维化。scRNA-Seq 进一步表明，巨噬细胞中 YAP 通路的缺陷减少了纤维化血管内皮细胞亚群，显示出促纤维化分子特征，如 CTGF 和 VCAM1 表达。

为了专门针对巨噬细胞中的纤维化 YAP，该研究利用 GPCR 配体筛选系统并确定了一种多巴胺受体 D2 (DRD2) 拮抗剂，该拮抗剂可选择性阻断巨噬细胞而非肝细胞中的 YAP。巨噬细胞 DRD2 的遗传和药理学靶向减轻肝纤维化。在重现人类病理的大型动物（小型猪）NASH 模型中，DRD2 拮抗剂阻断了纤维化并恢复了肝脏结构。

总之，肝脏纤维化是非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的主要组织学决定因素之一，NASH 是一种与全球代谢综合征激增相平行的疾病。该研究表明骨髓特异性 YAP 缺乏会减轻肝纤维化。多巴胺受体 D2 (DRD2) 拮抗作用选择性阻断巨噬细胞中的 YAP，并在啮齿动物和大型动物模型中阻止肝纤维化，显示出基于 GPCR 靶向的 NASH 疗法的潜力。

另外，2021年10月6日，四川大学曹中炜，陈利平及丁楅森共同通讯在SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE（IF=17.96）在线发表题为“Targeting epigenetically maladapted vascular niche alleviates liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis”的研究论文，该研究使用对人类肝硬化、西方饮食和四氯化碳 (CCl4) 诱导的小型猪 NASH 模型和转基因小鼠的多组学分析来揭示单细胞水平的血管适应组的景观，其中内皮细胞(ECs) 和 TH17 细胞共同导致肝硬化。该研究发现表观遗传学依赖性肝血管适应不良富集了纤维化 TH17 细胞，以促进小鼠、小型猪和人类肝硬化患者的肝纤维化。对人类、小型猪和小鼠的进一步分析表明，组蛋白去乙酰化酶 2 (HDAC2) 和 DNA 甲基转移酶 1 (DNMT1) 之间的串扰促进了肝内皮细胞适应不良，从而促进了细胞外囊泡中血管分泌素 IGFBP7 和 ADAMTS1 的产生，从而将纤维化 TH17 细胞募集到肝脏。HDAC2 和 DNMT1 的药理学靶向减轻了小型猪 NASH 模型中的纤维化。总之，该研究表明表观遗传重编程的血管适应导致肝纤维化。靶向血管适应节点可能会阻止适应不良的血管化以促进 NASH 中的肝脏再生。

肝脏具有再生受损肝组织的独特能力。然而，慢性或严重的肝损伤经常导致修复功能障碍/适应不良和明显的瘢痕形成反应，导致过度瘢痕形成和纤维化。肝纤维化经常导致肝硬化和肝功能衰竭，也是非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的病理特征。肝脏再生和纤维化之间的平衡由肝脏微环境中的“上下文特定”机制调节。识别参与这种串扰的重要细胞和分子参与者，可能有助于绕过病理性纤维化反应，同时保留受损肝脏的生理再生过程。

肝纤维化涉及实质肝细胞和非实质细胞 (NPC) 之间的动态相互作用，包括免疫细胞、肝星状细胞 (HSC) 和肝窦内皮细胞 (EC)。巨噬细胞是调节纤维化进程和解决方案的重要参与者。巨噬细胞对肝脏再生和纤维化的贡献具有高度的环境特异性，这些细胞产生不同的细胞因子，在器官修复过程中表现出促纤维化或抗纤维化功能。

损伤开始后，巨噬细胞通过促纤维化因子如转化生长因子 (TGF-β) 和血小板衍生生长因子 (PDGF-β) 促进伤口愈合反应。当愈合反应停止时，巨噬细胞释放基质金属蛋白酶（MMPs) 等分子降解疤痕组织，促进纤维化的消退。此外，巨噬细胞通过与其他肝细胞类型相互作用来调节再生和纤维化，包括清除凋亡的肌成纤维细胞。因此，描述巨噬细胞在肝脏修复可能有助于刺激肝脏再生而不是纤维化。

文章模式图（图源自Journal of Hepatology ）

Hippo/YAP 通路通过调节细胞增殖和凋亡来控制动物的器官大小，并且对于肝细胞再生和肝脏发育至关重要。然而，YAP 信号传导的异常激活也与肝纤维化和肿瘤发生有关。在成纤维细胞、肝细胞和 ECs 中选择性调节 YAP 功能可减轻肝纤维化。YAP 的广泛表达和多效作用表明，特定于环境或细胞区室的靶向策略可以选择性地抑制其病理功能。各种细胞外和细胞内信号调节 Hippo/YAP 通路，包括 GPCR 信号传导。GPCR 代表最大的膜受体家族，并且是易于药物治疗的治疗靶点。 GPCR 表达因器官和相邻细胞类型而异，表明 GPCR 指导的疗法可能用于 YAP 的细胞选择性药理学靶向。

在这项研究中，证明了纤维化 DRD2/YAP 轴专门在巨噬细胞中起作用。巨噬细胞中 Drd2 或 Yap1 的特定缺失诱导 I 型 IFN 反应，从而减少肝纤维化中的纤维化CTGF+ VCAM1+ EC子集。高通量筛选产生了一种 FDA 批准的 DRD2 拮抗剂，它选择性地抑制了巨噬细胞的 YAP 依赖性促纤维化功能。

参考消息：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(21)02097-3/fulltext

来源：iNature

原文链接：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU3MTE3MjUyOA==&mid=2247537487&idx=6&sn=412e2306fef2897eb9b3686e7f6b6f0d

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