循环肿瘤DNA检测有助于预测局部晚期非小细胞肺癌者免疫治疗的临床受益

来源：BioArt

撰文 | 章台柳

责编 | 兮

肺癌是全世界癌症死亡的主要原因，目前不能切除的局部晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）患者主要采取化学放射治疗（chemoradiation therapy，CRT），但长期生存率低，大多数患者出现疾病恶化。近期研究显示，CRT之后采用巩固治疗-免疫检查点抑制（immune checkpoint inhibition，ICI）可以提高NSCLC患者的无疾病进展期和整体生存【1】。然而，有部分患者仅接受CRT治疗即可治愈，而大多数患者尽管接受了ICI巩固治疗，肿瘤仍然复发【2】，这表明需要对患者进行分析以确定个性化治疗方案。 

肿瘤释放ctDNA（循环肿瘤DNA）到外周血中，可以在液体活检中检测和量化用以监测治疗反应。治疗后ctDNA MRD（molecular residual disease，MRD）可以预测多种类型肿瘤的进展和复发【3】。研究表明CRT治疗后检测MRD可以高度敏感性和特异性地预测NSCLC进展性疾病的发展。然而，NSCLC患者采用ICI巩固治疗是否能够改善其临床预后目前尚不清楚。 

2020年1月20日，美国斯坦福大学的Ash A. Alizadeh、Maximilian Diehn和MD Anderson癌症中心的Steven H. Lin团队合作在Nature Cancer上发表了题为Circulating tumor DNA dynamics predict benefit from consolidation immunotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer 的文章，揭示了ctDNA检测有助于预测NSCLC患者在接受ICI巩固治疗后的临床受益。

研究人员首先收集了65例局部晚期NSCLC患者接受CRT治疗（n=37）或CRT+ICI巩固治疗（n=28）的218血液和组织样本，利用肿瘤个体化深度测序谱（CAPP-seq）技术对ctDNA进行分析。CRT治疗前，CRT治疗组中78%的患者检测到ctDNA，而CRT+ICI巩固治疗组中有75%，两者无显著差异。对CRT治疗组分析发现，CRT治疗后未检测到ctDNA的患者（100%）都在24个月内处于无疾病进展期（freedom from progression，FFP），而检测到ctDNA的患者在24个月内都出现了疾病恶化（0%）。这与之前的研究相符，MRD对CRT治疗后疾病进展的风险具有很高的预测价值。对CRT+ICI巩固治疗组接受ICI治疗过程中ctDNA进行监测，发现8例ICI治疗后疾病恶化的患者在疾病进展前及疾病进展期都能够检测到ctDNA（100%），而检测到ctDNA比影像学显示疾病进展提前4.1个月。ICI治疗前或治疗早期检测到ctDNA是疾病进展风险的有力预测因子，ICI治疗早期检测到ctDNA的7名患者中6名（86%）发生疾病进展，而未检测到ctDNA的15名患者中仅有3名（13%）发生疾病进展。ICI治疗过程中ctDNA的检测是预后的有力预测因子。

CRT治疗后ctDNA的检测是否可以用于鉴定ICI巩固治疗的受益人群？CRT+ICI巩固治疗组的大部分患者（n=13，59%）在接受CRT治疗后未检测到ctDNA，其预后良好，其中80%在1年内无疾病进展。例如，患者LUP838（与大多数患者类似）患有IIIA期肺鳞细胞癌，在CRT治疗前检测到ctDNA，CRT治疗结束1.5个月后和接受ICI治疗前未检测到ctDNA。接受ICI治疗早期1.5个月到随访15个月时，均无法检测到ctDNA，也没有疾病迹象。与此形成鲜明对比的是患者LUP893，其患有IIIB肺鳞细胞癌，CRT治疗导致ctDNA未检测到。ICI巩固治疗开始不久，患者出现咳嗽恶化、呼吸急促，尽管积极治疗，但仍死于呼吸衰竭。尸检显示放疗区外出现双侧急性和组织性肺炎，或是免疫治疗导致，且患者没有残留癌的迹象。对比CRT治疗后未检测到ctDNA接受或不接受ICI巩固治疗的预后状况，发现两组的无疾病进展情况没有统计学差异，即CRT治疗后未检测到ctDNA的患者并不能从ICI巩固治疗中受益。

与此相对，CRT治疗后检测到ctDNA的患者接受ICI巩固治疗其FFP显著优于CRT治疗后检测到ctDNA但未接受ICI巩固治疗的患者。那么ICI巩固治疗过程中ctDNA动力学是否能够鉴定出能够从ICI中受益的患者？对ICI治疗前和治疗早期进行血液中ctDNA浓度测定，发现两种ctDNA反应模式：1）在ICI治疗早期ctDNA浓度升高（50%）；2）在ICI治疗早期ctDNA浓度降低（50%）。ICI治疗期间ctDNA浓度升高意味着预后较差，所有ctDNA升高的患者在ICI治疗开始4.5个月内发生疾病进展，对免疫治疗缺乏响应。而且，ICI治疗期间ctDNA浓度升高的患者其预后与CRT治疗后检测到ctDNA但未接受ICI巩固治疗的患者无显著差异。即ICI治疗早期ctDNA浓度升高能够用于鉴定出对免疫治疗抵抗的患者。然而，ICI治疗早期ctDNA降低的患者其预后良好，1年期FFP达到100%，其无疾病进展期显著长于CRT治疗后检测到ctDNA但未接受ICI治疗的患者，且无人发生远端疾病进展，而94%的CRT治疗后检测到ctDNA但未接受ICI治疗的患者发生远端疾病进展。即CRT治疗后和ICI巩固治疗早期对ctDNA的监测能够鉴定出最能从ICI巩固治疗中受益的患者。

总之，研究证明了非小细胞肺癌接受CRT治疗后具有MRD的患者接受ICI巩固治疗能够改善其预后，且ctDNA监测有助于巩固治疗的个性化用药，为病人分型和精准医疗提供了新工具。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s43018-019-0011-0

制版人：小娴子

参考文献

1. Antonia, S. J. etal. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage IIINSCLC. N. Engl. J. Med. 379, 2342–2350 (2018).

2. Bradley, J. D. et al. Long-term results of RTOG 0617:a randomized phase 3 comparison of standard dose versus high dose conformalchemoradiation therapy±cetuximab for stage III NSCLC. Int. J. Radiat.Oncol.Biol. Phys. 99, S105 (2017).

3. Abbosh, C. et al. Phylogenetic ctDNA analysis depictsearly-stage lung cancer evolution. Nature 545, 446–451 (2017).