磺化环糊精实现广谱抗病毒！对疱疹病毒、登革热病毒、寨卡病毒等均有效

来源：高分子科学前沿

原标题：《Science》子刊：磺化环糊精实现广谱抗病毒！对疱疹病毒、登革热病毒、寨卡病毒等均有效

人类与病毒的斗争史，波澜壮阔，旷日持久。撂倒了顺治皇帝（人家没出家当和尚）的天花，发病致死率100%的狂犬病毒，瘫痪免疫系统的艾滋病毒和曾肆虐中国大地的SARs病毒等给人类留下不可磨灭的伤痛记忆。这些病毒有的被击败，有的暂时隐匿，有的还在折磨着人类。科学家为了研制出消灭病毒的药物做出了各种努力。然而不幸的是，迄今所述的所有抗病毒分子都具有细胞毒性。  

为了解决这一难题，瑞士洛桑联邦理工学院的Caroline Tapparel 教授研究团队开发了一种改性环糊精，具有无毒、广谱抗病毒的能力。该化合物可以对抗多种病毒(包括疱疹病毒(HSV)、呼吸道合胞体病毒(RSV)、登革热病毒和寨卡病毒)。该研究成果以题为“Modified cyclodextrins as broad-spectrum antivirals”的论文发表在《SCIENCE ADVANCES》上，文章第一作者为Samuel T. Jones。

抗病毒磺化环糊精

广谱抗病毒药物如肝素或肝素样物质已经被开发出来，它们能模拟的细胞表面糖类物质，如硫酸肝素，引起病毒附着。然而，药物被稀释后，病毒不再与药物结合。研究者发现高磺化金纳米粒子具有广谱抗病毒特性。通过对金纳米颗粒结构的轻微修饰，改变了抗病毒的作用模式，从阻止病毒生长的变为杀病毒。然而，由于金纳米颗粒的清除机制尚不清楚，且可能具有长期毒性，因此人们对其作为药物的使用十分忧虑。

环糊精(Cyclodextrins，CDs)在药品递送，化妆品和食品等领域得到广泛应用。研究者把高度磺化的化学物质附着在FDA批准的CDs支架上，获得了高效的抗病毒广谱药物。

研究者合成不同的磺化环糊精(见图1A)。CD1与CD2的区别是环糊精与磺化基团之间距离不同。CD1和CD3的环糊精与磺化基团的之间距离近似，但是CD3的环糊精与磺化基团由非烷基链连接。结果显示CD1和CD2对疱疹病毒2型(HSV-2)生长有较强的抑制作用，CD1的EC50（药物安全性指标，引起半数有效浓度）为28.51± 2.319 g/ml，这与 CD2无明显差别，而CD3显示出增强的抗病毒作用，与CD1相比，EC50大约减少了3倍(图1B) 。为了确定所观察到的对HSV-2生长的抑制是抑制病毒生长的，还是杀病毒的，我们使用CD1- CD3对病毒溶液进行预处理并发现CD1具有高度的杀病毒作用 (图1C)。

图1所示：改性CDs的结构和抗病毒数据。

改性CDs广谱抗病毒能力

为了确定功能化CDs是否具有广谱抗病毒活性，研究者研究了它们对几种依赖于硫酸类肝素的病毒的抑制作用。如表1所示，CD1对不同科的多种病毒表现出广谱抗性。该分子对HSV-1实验室传代株、临床传代株(仅传代一次)和抗阿昔洛韦的HSV-2都有活性。同时，对肺泡病毒科家族成员[呼吸道合胞体病毒类型(RSV-A)和(RSV-B)和人类变性肺病毒(HMPV)]、对副黏液病毒科成员[人类副黏液病毒3 (HPIV3)]和黄病毒家族成员(ZIKV，登革病毒2型(DENV-2)和丙型肝炎病毒(HCV)]有抑制作用。

表1所示：CD1对不同病毒的抑制作用。

改性CDs广谱抗病毒机制

研究者通过使用三种不同病毒(RSV-A、DENV-2和HSV-2)来评估CD1的作用机制。其中，CD1与病毒预孵育1小时后，极大地抑制了病毒(图2A)，同时CD1在感染期间或感染后直接添加也展现了一定病毒抑制能力。并且通过杀病毒试验证实，这种抑制是永久性的(图2B)。DNA暴露试验进一步证实，与CD1孵育后，HSV-2基因组被脱氧核糖核酸酶(DNA酶)降解，而未处理的病毒，基因组不受影响(图2C)。对于HSV-2，研究者深入分析了其抗病毒活性的时间依赖性(图2D)。可以观察到病毒效价在5分钟后显著降低，在15分钟时完全失活。

为了研究改性CDs抗病毒效果的自身结构因素，研究者对三种改性CDs(图3A)与位于HSV-2表面的糖蛋白B (gB)的相互作用进行了分子动力学模拟(图3A)。图3 (B,C)显示了gB融合蛋白之间的距离和CDs与gB蛋白相互作用的数量。结果显示CD1结合了最多的gB分子且gB融合蛋白之间的距离更大。研究者认为改性CDs的抗病毒作用依赖于其阻断病毒融合蛋白能力，从而导致诱导的gB构象改变。

图2所示：CD1的作用机制。

图3所示：分子动力学模拟。

小结

最后，研究者得出结论，他们合成了一种具有生物相容性的磺化环糊精。它具有广谱抗病毒、不可逆的作用机制。他们证明了它的预防和治疗作用。因此，磺化环糊精是对抗多种病毒感染的有效工具。

全文链接：

https://advances.sciencemag.org/content/6/5/eaax9318