Nature ： 头颈肿瘤中p53缺失导致神经元重塑

来源：BioArt

撰文 | 雪月

实体肿瘤微环境包括免疫细胞，成纤维细胞、细胞外基质和内皮细胞等，还包括源自周围神经系统的神经纤维。在肿瘤发展的早期，神经纤维形成并浸润肿瘤组织【1】。肿瘤组织中神经分布的密度与不良的临床预后相关。神经源性信号，包括肿瘤浸润性神经纤维的肾上腺素信号激活，与肿瘤发生，血管生成，侵袭和转移密切相关。因此，在与肿瘤相关的神经浸润过程中，肿瘤与神经系统相互作用的的分子机制是一种潜在的治疗靶点类型。目前的研究表明，肾上腺能神经纤维可以促进肿瘤的生长，但是这些神经的起源及其发生的机制尚不清楚。

TP53抑癌基因是头颈癌中最常见的突变基因，可影响肿瘤形成的多个方面，其中也包括调控肿瘤微环境。而p53的表达在神经再生过程中呈现出波动的特征，从而可以达到控制分化阶段神经的可塑性的效果【2】。p53是否能够参与肿瘤-神经相互作用还未知。

2020年2月13日，来自美国德克萨斯大学MD Anderson肿瘤中心Jeffrey N. Myers、George A. Calin与Moran Amit团队在Nature上发表了题为Loss of p53 drives neuron reprogramming in head and neck cancer的文章。作者通过对比分析口腔癌小鼠模型中与癌症相关的三叉神经感觉神经元和内源性神经元的转录组确定了肾上腺能神经分化标志。作者还发现microRNA miR-34a的缺失以及TP53的丢失促进与肿瘤相关的感觉神经的肾上腺素能转分化。

为了评估神经支配在头颈肿瘤中的作用，作者首先分析了TCGA中数据库中的口腔鳞状细胞癌（oral cavity squamous cell carcinoma OCSCC）的生存数据。分析发现OCSCC组织中的神经密度高的病人生存期差，并且与p53的突变相关。接下来作者利用Trp53flox/flox 和Krt5creTrp53flox/flox小鼠构建口腔癌模型，发现缺失p53的肿瘤中神经分布的密度在肿瘤发生早期就明显高于表达p53的肿瘤组织。利用口腔角质形成细胞与含有p53等位基因的OCSCC细胞和背根神经节共培养发现，引起结构变异的突变型p53和缺失p53的OCSCC会促进明显的神经发生，这个过程依赖于OCSCC细胞外囊泡。并且作者发现囊泡中的miR-34a负调神经发生。

接下来作者分别将与p53缺失或者野生型的OCSCC来源囊泡共培养的背根神经节进行转录组分析前者背根神经节中与神经元生长，形态发生，突触形成和突触传递相关基因表达上升。作者用来自MD Anderson肿瘤中心的OCSCC患者的手术样本（TP53+/+, n=12; TP53mut, n=12）分析表明p53缺失的样本中酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase TH, adrenergic）的神经纤维密度明显高于野生型p53的肿瘤组织。这些结果提示近端肾上腺素能神经元的募集与肿瘤中p53的缺失有关。

作者先将接种肿瘤细胞的小鼠注射6-羟基多巴胺消除原有肾上腺素能神经元，之后进行OCSCC异种移植实验发现肿瘤细胞来源的信号调节新的肾上腺素能神经元的浸润促进肿瘤的生长，而不是组织中原有的肾上腺素能神经元。对来自MD Anderson肿瘤中心的70例病人样本以及随访评估发现TH+神经分布密度高的病人具有较低的无复发生存率。加入其它影响因素分析表明肿瘤中神经密度可以作为独立预测口腔癌预后指标。

本研究揭示了肿瘤细胞与神经元之间的相互影响促进肿瘤相关的神经元重编程，重编程后的肾上腺素能神经元刺激肿瘤的生长的反馈环路。尽管还需要更多的研究来剖析肿瘤相关的神经形成与肿瘤进展的关系，但是本项研究为针对轴突生长和肾上腺素能神经系统药物用于治疗头颈肿瘤提供了支持依据。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-020-1996-3

参考文献

1. Magnon, C. et al. Autonomic nerve development contributes to prostate cancer progression. Science 341, 1236361 (2013).

2. Yun, M. H., Gates, P. B. & Brockes, J. P. Regulation of p53 is critical for vertebrate limb regeneration. Proc. Natl Acad. Sci. USA 110, 17392–17397 (2013).