Nat Comm | 黄韵、孙德强团队揭示白血病细胞抗药性机制

来源：BioArt

急性髓系白血病（AML）是儿童和老年人群的常见肿瘤，其发病率和死亡率逐年升高。目前AML的临床治疗手段主要以联合化疗为主，尽管现有的治疗方法己明显延长患者的生存期，但病人在治疗恢复后极易发生复发。复发的最主要原因就是耐药性的产生。耐药性是指肿瘤细胞接触某种抗肿瘤药物后产生抗药性，也对结构不同、机制各异的多种抗肿瘤药物产生交叉耐药，是临床上肿瘤药物治疗中最常见的问题，至今未能解决。因此，探索AML细胞的耐药机制并加以有效逆转，已成为提高白血病患者长期生存率的有效途径之一。

BRD4抑制剂是近几年研发的对AML具有高效特异性的抗肿瘤小分子抑制剂，其前期临床试验显示出极佳的抗肿瘤效果【1】。但AML细胞也极易对此类化合物产生抗药性【2】，因此，揭示AML对BRD4抑制剂产生抗药性的机制并找到相应的治疗办法对治疗急性髓系白血病有着重要的临床意义。 

2020年2月6日，Texas A&M黄韵教授、孙德强教授课题组在Nature Communications发文：A combination strategy targeting enhancer plasticity exerts synergistic lethality against BETi-resistant leukemia cells。研究阐述了白血病细胞中异常表观遗传修饰和抗药性产生之间的紧密关联。 

黄韵课题组的郭磊博士和孙德强课题组的李佳博士利用BRD4天然抗性细胞系和诱导抗性细胞系进行了小规模的表观药物组合筛选，发现CDK7的抑制剂THZ1可作为超级增强子（super-enhancer）的抑制剂和BRD4抑制剂I-BERT151联合抑制AML的生长（图1）。RNA-seq的结果表明，联合用药处理的细胞具有不同于单药和DMSO处理组的转录组，对其进行基因富集分析（GSEA）分析发现myc及其靶基因是介导这种协同效果的重要靶蛋白。利用ChIP-seq，ATAC-seq和Hi-C等第二代测序手段，该团队发现对BRD4抑制剂有抗性的细胞的增强子和超级增强子元件（enhancer/superenhancer）发生了不依赖于BRD4调控的三维结构重塑。进一步的研究发现，长非编码RNA（long Non-coding RNA，lncRNA） PVT1 的第二个内含子可作为新生的增强子取代传统的BENC增强子来募集RNA聚合酶Ⅱ，从而调控myc基因的表达，增强AML细胞的抗药性。利用CRISPRi和CRISPRa技术对这段增强子序列的活性进行调控可以显著的改变AML细胞的药物敏感性。CDK7的抑制剂可以有效的减弱RNA聚合酶Ⅱ在这段增强子上的富集，从而抑制了myc等相关抗药基因的表达，发挥其联合用药的协同作用（图2）。

Texas A&M大学黄韵教授为本文的通讯作者。其实验室的高级研究员郭磊博士和助理教授李佳博士是本文共同第一作者。 

黄韵教授致力于表观遗传学的基础机理研究和早期临床应用，已在国际知名期刊Nature，Nature Cell Biology，PNAS，JCI，JACS，NatureCommunications上发表科研论文八十余篇。本课题还得到了澳大利亚PETER MACCALLUM癌症中心Mark Dawson 教授和美国德州贝勒医学院 MargaretGoodell教授的帮助。

黄韵教授实验室研究方向主要为表观遗传在癌症、造血免疫系统及心血管系统的作用。目前实验室正在招聘博士后和博士生，有兴趣可发邮件联系，详情请见实验室网站（https://ibt.tamhsc.edu/research/cedp/huang/index.html）。 

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-020-14604-6

参考文献

1. Andrieu, G.,Belkina, A. C. & Denis, G. V. Clinical trials for BET inhibitors run aheadof the science. Drug Discov. Today Technol. 19, 45–50 (2016).

2. Pervaiz, M.,Mishra, P. & Gunther, S. Bromodomain drug discovery—the past, the present,and the future. Chem. Rec. 18, 1808–1817 (2018).