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科技工作者之家 2020-02-19
来源:BioWorld
北京时间2月19日凌晨,西湖大学周强实验室在预印版平台bioRxiv在线发表了题为Structure of dimeric full-length human ACE2 in complex with B0AT的研究论文。ACE2-B0AT1 复合物结构图
周强实验室针对这个问题进行了攻坚。第一步,他们要获取ACE2蛋白全长蛋白,但作为膜蛋白的ACE2本身很难在体外稳定获得。周强及博士后鄢仁鸿在文献中发现ACE2与肠道内的一个氨基酸转运蛋白B0AT能够形成复合物。根据他们过去的研究经验,这个复合物极有可能稳定住ACE2。果然,他们通过共表达的方法获得了ACE2与B0AT优质稳定的复合物,并利用西湖大学的冷冻电镜平台成功解析了其三维结构,分辨率达到2.9埃,对于病毒识别至关重要的胞外结构域分辨率为2.7埃。(注:3埃是评价蛋白质结构分辨率的分界点。3埃以内的可以认为是高分辨率结构,在电子密度图上可以很清楚的确定侧链构象,侧链之间的盐键,氢键等相互作用。)ACE2-B0AT1 复合物和之前解析复合物(SARS-CoV的S蛋白与ACE2的PD结构域的复合物)的比较,两种复合物通过PD结构域锚定在一起。通过分析ACE2的全长蛋白结构,周强实验室发现ACE2以二聚体形式存在,同时具有开放和关闭两种构象变化,但两种构象均含有与冠状病毒的相互识别界面。这一研究发现为进一步解析全长ACE2和新冠病毒的S蛋白复合物的三维结构奠定了基础。而这个工作本身为理解新冠病毒侵染细胞提供了很多有趣的线索。比如,ACE2的二聚体与新冠病毒S蛋白的三聚体是否可以发生更高层级的交联,从而促进病毒与宿主细胞膜的融合或者内吞?之前有研究表明ACE2的胞外区如果被切割,将会更有效地促进冠状病毒的侵染,但是ACE2与B0AT的复合物结构显示B0AT的存在有可能阻碍蛋白酶靠近这个切割位点,这是否解释了病毒侵染症状主要发生在没有B0AT的肺部?“总之,ACE2全长结构的解析,将有助于理解冠状病毒进入靶细胞的结构基础和功能特征,对发现和优化阻断进入细胞的抑制剂有重要作用”,清华大学全球健康与传染病研究中心主任张林琦教授说。周强(右)和鄢仁鸿(左)
周强博士,1982年出生,黑龙江人。2000-2004年本科就读于清华大学,获学士学位。2004-2012年博士师从隋森芳院士,获博士学位。2015年博士后出站后在清华大学医学院颜宁教授课题组任副研究员。2019年初加盟西湖大学担任西湖学者、特聘研究员,开展独立研究工作。来源:ibioworld BioWorld
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