PD-1新用途：纪如荣团队发现PD-1调节吗啡镇痛学术资讯

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在免疫系统，由programmed cell death protein–1(PD-1)及其配体构成的免疫检测点 (immune checkpoint) 在癌症或感染中起到重要的作用。运用PD-1单克隆抗体 (如Nivolumab) 的免疫疗法在治疗癌症方面取得了巨大的成功。虽然PD-1在免疫系统中得到广泛的研究，然而其在神经元中的作用却依然不明。

2017年杜克大学纪如荣团队曾在Nature Neuroscience报道，PD-1广泛地表达于神经系统之中，例如背根神经节 (DRG) 神经元；并且在疼痛模型小鼠中，PD-1的配体PD-L1具有抑制疼痛的作用。PD-L1的镇痛作用主要通过激活表达在DRG神经元上的PD-1，再由其下游信号pSHP-1引起Na+通道功能被抑制以及钾+通道功能被增强，从而使得DRG神经元兴奋性下降，最终实现镇痛的作用。
目前阿片类药物 (如吗啡) 依然是急慢性疼痛的主要治疗手段之一，其镇痛作用主要是通过Mu型阿片类受体 (Mu-opioid receptor,MOR) 所实现。近日，Science Translational Medicine刊发了纪如荣团队(王子龙，蒋昌宇为共同第一作者) 的最新研究成果：Anti–PD-1treatment impairs opioid antinociception in rodents and nonhuman primates。他们发现PD-1对吗啡引起的镇痛和MOR的功能具有积极贡献，而Pd-1敲除或Nivolumab却抑制了吗啡介导的镇痛作用，并加剧了吗啡引起的不良反应。

纪如荣团队的研究人员首先在Pd-1敲除的小鼠中发现，吗啡所引起的镇痛作用有所减弱。该团队还发现通过注射Nivolumab阻断PD-1的作用，也能够观察到吗啡镇痛作用的减弱。在随后相关机制的研究中，课题组相继发现：①在DRG神经元中PD-1与MOR受体共表达；②当Pd-1被敲除后，吗啡对钙通道的抑制作用也随之减弱；③在脊髓后角，吗啡所引起的突触前兴奋性神经递质释放减少和突触后膜的超级化的现象，均因Pd-1功能的缺失而被减弱。此外通过电生理和行为学实验，课题组也发现PD-L1会增强吗啡对兴奋性突触传导的抑制作用和吗啡引起的镇痛作用。另一方面，课题组发现当Pd-1被敲除后，将增强阿片类药物引起的痛觉过敏和耐受，以及脊髓中小胶质细胞的激活。最后与Wake Forest School ofMedicine的Mei-Chuan Ko团队合作发现在非人类灵长类动物中鞘内注射Nivolumab能够引起痛敏，并抑制吗啡的镇痛作用。
该团队近年来的发现表明，PD-1具有调节多种神经元信号的功能。该研究团队也提出：与PD-1在免疫系统发挥着免疫检测点的作用相似，PD-1在神经元中起到神经检测点 (neuro-checkpoint)的科学假说。

图示：左：Mu型阿片类受体(MOR) 与PD-1在DRG神经元中的共表达；右：抗PD-1免疫疗法能够减弱阿片的镇痛作用，而PD-L1能够增强阿片的镇痛作用。

原文链接：https://stm.sciencemag.org/content/12/531/eaaw6471

参考文献

1. Chen, G., et al., PD-L1 inhibits acute andchronic pain by suppressing nociceptive neuron activity via PD-1. Nat Neurosci,2017. 20(7): p. 917-926.2. Wang, Z., et al., Anti-PD-1 treatmentimpairs opioid antinociception in rodents and nonhuman primates. Sci TranslMed, 2020. 12(531).

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