四取代非环烯烃的不对称氢化学术资讯

来源：X一MOL资讯

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

近几十年来，碳碳、碳氧和碳氮双键的不对称氢化成为建构有机分子手性中心的最有效的方法之一，并被广泛应用于药物分子的合成与工艺生产中。2001年诺贝尔化学奖的一半就授予了Noyori和Knowles以表彰他们在不对称氢化反应的研究对化学界做出的杰出贡献。

无诱导功能团修饰的四取代非环烯烃的不对称氢化，由于分子固有的反应惰性和极大位阻，是有机催化界公认的难题之一，迄今悬而未解。最近，美国生物制药公司基因泰克工艺化学部门和瑞士罗氏制药催化中心，瑞士巴塞尔大学Pfaltz教授，还有美国伊利诺伊大学Denmark教授联手，终于攻克了这一难题。

基因泰克合作团队选择了四取代非环烯烃(E)-2a作为原始底物，在最初筛选的几十个铱配体催化剂中发现一个相对有效的Ir-PHOX催化剂(S)-1a。他们随后进行的大量的配体修饰和催化剂结构活性关系的研究，最终发现了催化剂(R)-1o。在他们的优化条件下，底物(E)-2a的不对称氢化达到了>99%产率，98:2的非对映体选择性（dr）和98:2的对映体选择性（er）。

图片来源： Angew. Chem. Int. Ed.
催化剂(R)-1o 可以广泛应用在多种不同的底物的不对称氢化反应上，绝大部分反应达到了>95%产率，>90:10的非对映体选择性（dr）和>95:5的对映体选择性（er）。该反应同时可以兼容多种功能团，比如Cl、TMS、Bpin、NHCOCF3、OAc、CO2Me、OTIPS 和 OBn等。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
基因泰克合作团队同时运用了同位素（氘）标记，动力学同位素效应和DFT量子计算进行了相关的机理研究。他们的机理研究显示该不对称氢化反应主要涉及的是一个IrIII/IrV催化循环。根据Curtin–Hammett原理，对映体选择性（er）取决于不同面向的氢负离子转移和氧化加成的相对能垒差。实验观察到的er和计算结果吻合一致。关键中间体Ir-III同样可以参与一个竞争性的次要催化循环，通过β-氢负离子消除产生中间体Ir-IV，然后经过Ir-复合物离解和择面再配位，氧化加成和还原消除，最终产生微量的非对映体产物。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
这一成果最近发表在Angew. Chem., Int. Ed.上，文章的通讯作者是罗氏催化中心研究员Raphael Bigler博士、基因泰克工艺化学首席研究员张海明博士和总监Francis Gosselin博士。

原文：Asymmetric Hydrogenation of Unfunctionalized Tetrasubstituted Acyclic OlefinsRaphael Bigler, Kyle A. Mack, Jeff Shen, Paolo Tosatti, Chong Han, Stephan Bachmann, Haiming Zhang, Michelangelo Scalone, Andreas Pfaltz, Scott E. Denmark, Stefan Hildbrand, Francis GosselinAngew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 2844-2849, DOI: 10.1002/anie.201912640
张海明博士简介

张海明，美国基因泰克工艺化学部门首席研究员。1996，1998年分获中国科学技术大学学士，硕士学位，2003年于美国依阿华州立大学取得博士学位，2003年至2005年在美国加州理工学院做博士后研究，2005年中起就职美国新泽西来喜康制药公司，2010年末起就职于基因泰克。主要研究领域是有机反应方法学包括金属催化和杂环分子的合成，以及原研药工艺化学的研发。在相关领域发表SCI论文近60篇，专利近30项，包括以通讯作者发表在JACS，ACIE， Chem. Sci., Org. Lett., JOC, OPRD 等20多篇论文。曾获得2016年度美国化学会有机化学青年研究员奖。
科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？A：我们前几年的研究兴趣涉及到四取代非环烯烃的合成和其在药物分子工艺化学的应用。高选择性的四取代非环烯烃的合成本身就是一个有机合成界还没有攻克的难题。几年前基因泰克有一个用于治疗乳腺癌的原研药叫Brilanestrant (GDC-0810)。该分子是一个高度修饰的四取代非环烯烃。我们花了很多人力物力资源，最终攻克了这一难题，并在JACS，Org. Lett., JOC上发表了多篇研究论文。因为这项研究工作，我们合成并收集了很多四取代非环烯烃产物。大约在2017年初中，我们开始考虑攻关四取代非环烯烃的不对称氢化。大概同一时候，JACS发表了两篇四取代烯烃的不对称氢化的展望文章（JACS, 2017, 139, 1346-1356；JACS, 2017, 139, 11630-11641），提到了四取代烯烃的不对称氢化所面临的挑战和机遇。这更加坚定了我们迎接挑战，攻克这个难关的决心。我们于2018年初开始组建队伍并开展这项研究工作。
Q：研究过程中遇到哪些挑战？A：本项研究中最大的挑战是找到一个普适的具有高活性高选择性的催化剂。好在罗氏催化中心几十年来积累了大量的金属催化剂，还有我们有有机合成界和催化氢化界世界顶级教授Denmark和Pfaltz作顾问。尽管如此，我们还是花了相当大的资源和相当长的时间做催化剂合成和结构活性相关研究，最终发现了最好的催化剂(R)-1o。
Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？A：我们相信这项研究成果会对不对称氢化领域产生非常深远的影响。它为将来发展更普适，更高活性和选择性的催化剂提供了一个很好的开端和指引方向。因为该反应一次性产生两个相邻手性碳中心，我们希望将来它在天然产物的全合成，制药公司药物化学和工艺化学的研发和量产都会产生积极的推动作用。

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