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来源：BioArt
PIWI家族蛋白特异性地在动物生殖细胞表达，通过与其相互作用的小分子非编码RNA—piRNA形成PIWI/piRNA复合物，在表观遗传及转录后水平沉默转座元件，维持生殖细胞基因组的稳定性和完整性，在动物生殖细胞发育和配子形成中发挥不可或缺的重要作用。人基因组编码了4个PIWI家族蛋白，包括PIWIL1、PIWIL2、PIWIL3和PIWIL4，均特异性地在睾丸组织中表达。大量研究发现，PIWIL1和PIWIL2也在多种肿瘤组织和细胞系中异位表达【1】，显示其属于癌-睾丸抗原（cancer-testis antigens）家族成员【2】。尽管最近对PIWI在生殖细胞中的生物学功能研究已取得了很多重要进展【3】，但目前对其在癌细胞中的功能机制还知之甚少。
2020年3月16日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）刘默芳研究组在Nature Cell Biology杂志上发表了最新研究成果“piRNA-independent function of PIWIL1 as a co-activator for anaphase promoting complex/cyclosome to drive pancreatic cancer metastasis”，报道PIWIL1蛋白通过作用为APC/C的共激活因子（co-activator）促进胰腺癌转移。
刘默芳研究组长期致力于PIWI/piRNA在哺乳动物精子发生及男性不育中的功能机制研究，先后发现PIWIL1/piRNA参与激活精子细胞中蛋白质翻译、介导精子变形后期mRNA大规模降解清除等功能（Cell | 刘默芳/周宇/施惠娟合作揭示精子细胞中翻译和蛋白质合成的新调控机制）【4-6】，这些发现揭示了PIWI/piRNA除沉默转座元件外还参与了生殖细胞中编码基因的表达调控。此外，该团队还发现PIWIL1是泛素连接酶APC/C的底物，但PIWIL1只有在结合piRNA的条件下才能被APC/C泛素化修饰，并进一步发现piRNA触发的PIWIL1泛素化修饰发生在精子变形后期，且该过程为精子生成必需【7】；随后，该团队还发现拮抗PIWIL1蛋白泛素化修饰降解的Piwil1基因突变致男性不育（刘默芳组Cell首次揭示Piwi突变导致男性不育的分子机理）【8】。
当前这个研究工作致力于探索PIWIL1蛋白在癌细胞中的功能机制。刘默芳研究组李锋博士、袁鹏博士、赵爽博士等通过与多家医院及实验室合作，发现PIWIL1在胰腺癌细胞中异常表达并促进胰腺癌细胞增殖和转移。然而，在表达PIWIL1的多个癌细胞中均未发现有明显的piRNA表达，提示PIWIL1在癌细胞中可能以一种不依赖于piRNA的模式发挥作用。他们进一步发现，在不表达或低表达piRNA的癌细胞中，PIWIL1仍然与APC/C相互作用，但此时PIWIL1不再作用为APC/C的底物，而是作用为共激活因子（co-activator）激活APC/C。这些发现，加上之前的工作[7]，表明piRNA存在与否决定了PIWIL1与APC/C互作的后果（图1）：在富含piRNA的精子细胞中，PIWIL1作用为APC/C的底物，通过APC/C启动其在精子变形后期的降解清除，促进精子形成；在不表达或低表达piRNA的癌细胞中，PIWIL1作用为APC/C co-activator，通过激活癌相关底物蛋白泛素化降解，发挥促癌作用。
APC/C的主要功能是通过泛素-蛋白酶体通路，降解细胞周期调控蛋白因子（如细胞周期蛋白、CDK inhibitor等）、控制细胞周期，其在细胞周期过程中的活性依次受到Cdc20 和Cdh1两个co-activators的严格调控【9】。APC/C调控异常与多种人类疾病密切相关，包括肿瘤【10】。
APC/C的主要功能是通过泛素-蛋白酶体通路，降解细胞周期调控蛋白因子（如细胞周期蛋白、CDK inhibitor等）、控制细胞周期，其在细胞周期过程中的活性依次受到Cdc20 和Cdh1两个co-activators的严格调控【9】。APC/C调控异常与多种人类疾病密切相关，包括肿瘤【10】。
他们进一步发现，PIWIL1在胰腺癌细胞中并不促进经典的APC/CCdc20/Cdh1底物（如细胞周期蛋白）的泛素化修饰，但特异性地激活了APC/C对一个细胞黏附相关蛋白Pinin【11,12】的泛素化修饰降解，并因此而促进胰腺癌转移。该研究发现PIWIL1为APC/C的新co-activator，并揭示了PIWIL1促进胰腺癌转移的分子机制，为胰腺癌诊断治疗提供了新的理论基础和方法策略。
另外，值得一提的是，该研究工作还同时涉及了PIWI/piRNA领域中3大热点问题，包括PIWI蛋白是否存在不依赖于piRNA的功能？PIWI/piRNA是否具有生殖系以外的体细胞功能？PIWI/piRNA是否具有沉默转座子以外的功能？这些研究发现为PIWI/piRNA研究带来新视角，推进了领域对PIWI蛋白功能的新认识。
图1. piRNA装载调控PIWIL1与APC/C相互作用的生物学功能
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-020-0486-z
另外，值得一提的是，该研究工作还同时涉及了PIWI/piRNA领域中3大热点问题，包括PIWI蛋白是否存在不依赖于piRNA的功能？PIWI/piRNA是否具有生殖系以外的体细胞功能？PIWI/piRNA是否具有沉默转座子以外的功能？这些研究发现为PIWI/piRNA研究带来新视角，推进了领域对PIWI蛋白功能的新认识。
图1. piRNA装载调控PIWIL1与APC/C相互作用的生物学功能原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-020-0486-z
参考文献
1. Litwin, M., Szczepanska-Buda, A., Piotrowska, A., Dziegiel, P. & Witkiewicz, W. The meaning of PIWI proteins in cancer development. Oncol. Lett. 13, 3354-3362 (2017).
2. Simpson, A.J., Caballero, O.L., Jungbluth, A., Chen, Y.T. & Old, L.J. Cancer/testis antigens, gametogenesis and cancer. Nat. Rev. Cancer 5, 615-625 (2005).
3. Ozata, D. M., Gainetdinov, I., Zoch, A., O’Carroll, D. & Zamore, P. D. PIWI-interacting RNAs: small RNAs with big functions. Nat. Rev. Genet. 20, 89–108 (2019).
4. Gou, L.T. et al. Pachytene piRNAs instruct massive mRNA elimination during late spermiogenesis. Cell Res. 24, 680-700 (2014).
5. Zhang, P. et al. MIWI and piRNA-mediated cleavage of messenger RNAs in mouse testes. Cell Res. 25, 193-207 (2015).
6. Dai, P. et al. A Translation-Activating Function of MIWI/piRNA during Mouse Spermiogenesis. Cell 179, 1566-1581 e1516 (2019).
7. Zhao, S. et al. piRNA-triggered MIWI ubiquitination and removal by APC/C in late spermatogenesis. Dev. Cell 24, 13-25 (2013).
8. Gou, L.T. et al. Ubiquitination-Deficient Mutations in Human Piwi Cause Male Infertility by Impairing Histone-to-Protamine Exchange during Spermiogenesis. Cell 169, 1090-1104 (2017).
9. Pines, J. Cubism and the cell cycle: the many faces of the APC/C. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 12, 427-438 (2011).
10. Zhang, J., Wan, L., Dai, X., Sun, Y. & Wei, W. Functional characterization of Anaphase Promoting Complex/Cyclosome (APC/C) E3 ubiquitin ligases in tumorigenesis. Biochim. Biophys. Acta 1845, 277-293 (2014).
11. Ouyang, P. & Sugrue, S.P. Identification of an epithelial protein related to the desmosome and intermediate filament network. J. Cell Biol. 118, 1477-1488 (1992).
12. Shi, Y., Ouyang, P. & Sugrue, S.P. Characterization of the gene encoding pinin/DRS/memA and evidence for its potential tumor suppressor function. Oncogene 19, 289-297 (2000).
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原文链接：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652482289&idx=1&sn=5b3567b89e3faf42e5e793fb5933df09&chksm=84e23945b395b0531886bb3a81934086e970ce113c4c256a6b96d9f3d4ee0642bf529b335f7e&scene=27#wechat_redirect
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