张华凤/高平/段小涛合作团队报道cMyc驱动肿瘤发生的表观遗传调控新机制学术资讯

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原标题：Nat Metab：张华凤/高平/段小涛合作团队报道cMyc驱动肿瘤发生的表观遗传调控新机制

癌基因cMyc是一个重要的转录因子，调控约15%的人类基因的表达，在影响肿瘤细胞的增殖、凋亡以及代谢重编程等方面发挥重要作用。然而，目前人们尚不清楚，cMyc是否通过转录以外的机制，来广泛地调控基因的表达以及肿瘤的发生发展。

2020年3月16日，来自中国科学技术大学的张华凤课题组、高平（现为华南理工大学教授）课题组联合军事医学科学院段小涛课题组在Nature Metabolism杂志上发表文章“Myc-mediated SDHA acetylation triggers epigenetic regulation of gene expression and tumorigenesis”，发现cMyc调控的代谢酶SDHA乙酰化修饰能够显著影响肿瘤进程。

该研究发现，cMyc能够促使琥珀酸脱氢复合酶（SDH complex）中的重要亚基SDHA乙酰化以及SDH复合酶失活，导致底物琥珀酸（succinate）的积累，进而上调组蛋白H3K4的三甲基化（H3K4Me3）水平并调控基因的表达。通过外源添加琥珀酸可以部分回补敲低cMyc所引发的H3K4me3水平下降的现象, RNA-seq数据分析也提供了有力的证据，表明cMyc参与H3K4me3介导的基因表达的调控过程。进一步研究发现，cMyc可以通过泛素连接酶SKP2来影响线粒体中SIRT3的蛋白水平，从而导致SDHA的乙酰化上升。通过质谱鉴定，研究人员发现了受调控的乙酰化位点K335，并发现SDHA的K335位点的突变能够导致琥珀酸积累和H3K4Me3的蛋白上升，从而调控cMyc下游基因的转录表达。

令人兴奋的是，一系列的体内外实验证实，cMyc调控SDHA的K335位点乙酰化修饰能够显著影响肿瘤进程。通过分析临床弥散性大B细胞瘤（DLBCL）病变样本以及正常淋巴结组织样本，研究人员进一步发现，在正常淋巴结组织、低cMyc 的DLBCL 样本和高cMyc的 DLBCL 样本中，SIRT3的表达水平逐步下降，而K335位乙酰化的SDHA表达水平逐步提高。这一结果表明在高表达cMyc的DLBCLs 中，SIRT3可能发挥着抑癌因子的功能，而K335位乙酰化的SDHA发挥着促进肿瘤的作用。这一发现揭示了在cMyc驱动的肿瘤发生过程中SDHA乙酰化修饰发挥的重要病理学作用。SDHA被认为是抑癌蛋白，它的失活突变体也与多种肿瘤，比如副神经结瘤、乳腺癌、，肾癌等，有一定程度的联系，但是，迄今为止在肿瘤发生过程中是否存在其它手段调控SDH的功能依然不清楚。因此，SDH失活的致瘤作用一直以来被低估了。这项研究表明，至少在弥散性大B细胞淋巴瘤中，SDHA通过乙酰化失活而极大地促进了cMyc异常表达的肿瘤的进展。因此，靶向乙酰化SDHA将可能为这类肿瘤的临床治疗提供潜在的策略和手段。

据悉，中国科学技术大学生命学院的李世庭博士和黄的博士为该论文的共同第一作者，张华凤教授、高平教授和段小涛教授为论文的共同通讯作者。这项工作得到了安徽医科大学蔡永萍课题组、军事医学科学院李爱玲课题组、中科大周荣斌课题组和瞿昆课题组的大力帮助。

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https://doi.org/10.1038/s42255-020-0179-8

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