余金权组Nat. Chem.：远端邻位C-H键的差异化及官能团化反应

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不同位置的C-H键选择性官能团化反应为分子的构建与修饰提供了有力的工具。距离官能团较远的C-H键广泛存在，如何通过电子性质来区分这些C-H键仍旧是一个挑战性问题。比如：苯并嗪类化合物（尤其是喹啉结构）在天然产物、药物活性分子及材料化学中有着广泛的应用，在这类分子中，许多C-H键距离氮原子配位点较远，所以从电子性质上难以区分。虽然化学家们实现了吖嗪环上的C-H键选择性官能团化反应，在苯环上实现直接C-H活化却发展缓慢，迄今为止，人们只能采用配位辅助的策略实现C8位的C-H活化。

为了实现远端C-H官能团化反应，化学家们随后发展了可回收、双功能的模板策略，实现了钯催化远端C5位的选择性C-H活化反应。这促使人们进一步思考是否可以实现远端其他位置的C-H活化反应，比如，是否可以实现喹啉结构C6位或C7位的选择性官能团化反应。虽然采用模板策略是一种潜在可行的策略，但是模板对于不同类型的底物差异较大。

因此，美国Scripps研究所的余金权课题组设想是否可以结合远端配位策略及接力策略实现此类反应。具体设想如下：首先采用模板策略实现喹啉C5位的远端钯化，随后经降冰片烯接力将C6位实现钯化，从而实现C6位的C-H活化，这个策略可以为远端C-H键的区分提供一种可靠的方法。相关研究成果发表于Nat. Chem.（DOI: 10.1038/s41557-020-0424-5）。

（来源：Nat. Chem.）

为将这个设计付诸实践，首先要解决存在的几个问题：1）首先，在C-H钯化过程中，降冰片烯可能会阻止相应配位过程；形成的大环C-H钯化中间体活性较高，可能会直接与芳基碘反应，从而终止了后续接力过程；2）这个过程是多步骤级联反应，配体的选择也是一个难题；3）在降冰片烯接力过程中，β-碳消除副反应常常依赖于邻位导向基团，而在这个反应设计中，导向基团距离较远，难以提供位阻支持。

研究初期，作者采用3-甲基异喹啉和2-碘苯甲酸甲酯为模板底物进行条件优化（Table 1）。通过对反应模板底物、配体等反应条件的优化，作者确定了反应的最优条件为：Pd(OAc)2为金属催化剂、Ac-Gly-OH为配体、T3-MeCN为模板底物、NBE–CO2Me为接力试剂、AgOAc与Ag2CO3为添加剂、HFIP为溶剂，反应最终可以63%的收率得到目标产物。

（来源：Nat. Chem.）

确立最优反应条件后，作者随后扩展了反应的适用范围（Table 2）。采用标准条件可以中等收率实现异喹啉类化合物的远端C-H活化反应，当采用喹啉作为底物时，需要将模板换为T1或T2。喹啉化合物的电性对于反应几乎没有影响，双取代或稠环体系的喹啉也能以良好收率得到产物。其他苯并嗪类化合物，如喹喔啉、苯并噻唑等结构，也能兼容反应条件。一些生物碱类化合物也能顺利实现此类反应。

随后，作者对芳基碘化合物的底物范围进行了研究，其中，富电子的芳基碘收率较低，可能是由于其氧化加成比较困难。对于非富电子芳基碘底物，反应具有良好的官能团耐受性及杂环兼容性。

（来源：Nat. Chem.）

虽然氰基导向的远端C-H钯化及降冰片烯接力的策略已有报道，但是将两者结合起来实现复杂的过程并不是一件容易的事情。作者随后也通过计算的方式计算了反应过渡态，说明配体的选择及氰基的单一配位对于反应顺利进行至关重要。

为了将反应进一步扩展，作者随后实现了四氢异喹啉C7位的芳基化反应（Table 3）及苯丙酸衍生物的对位芳基化反应（Table 4），进一步说明了这个反应的强大之处。

（来源：Nat. Chem.）

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小结：余金权课题组结合远端定位策略与降冰片烯介导的接力策略，实现了远端邻位C-H键活化的精准控制。该方法可适用于许多杂环结构，为C-H活化反应注入了新的活力。