Cell Res ：武汉大学王琰团队发现新的GPCR受体调节血液胆固醇水平

高胆固醇血症是心血管疾病的主要危险因素。目前的证据表明，血液胆固醇水平的遗传力很高，在不同的队列中为40％–60％。全基因组关联研究（GWAS）是确定人群中常见遗传变异的贡献的有力工具。已经对血脂性状进行了广泛研究，数百种基因组变异与血脂异常有关。但是，这些变体中约有95％位于基因组非编码区，并在不同群体中分布在300多个基因座中。

rs1997243是非编码变体，可通过上调GPR146表达来调节血液中的胆固醇水平

研究人员发现，这些基因座与已知的任何基因与脂质代谢不相关。这些基因座中的致病变异和分子机制仍然未知，这阻止了GWAS结果的解释及其在精密医学中的应用。另一方面，这些非编码区可能包含与脂质代谢有关的新基因或信号通路，并为进一步的机理研究提供了宝贵的资源。

rs1997243是非编码变体，可通过上调GPR146表达来调节血液中的胆固醇水平

研究人员系统地分析了这些未知功能的非编码基因座。对于位于非编码区的变体，真正的致病变体最有可能位于调节区，例如以DNase I超敏和/或组蛋白修饰标记H3K27ac和H3K4me3标记的区域，共为前导SNP rs1997243鉴定出125个连锁不平衡SNP，其中28个位于基因组活性区。然后，研究人员应用荧光素酶报告基因检测法比较了每个等位基因和次要等位基因的转录活性，其中APOA1启动子用作阳性对照。发现只有rs1997243与其参考等位基因相比显示出增加的启动子活性。rs1997243富集的启动子特异性组蛋白标记物H3K4me3。

表达定量性状基因座（eQTL）分析表明，rs1997243较小等位基因（G-allele）与人中GPR146的表达增加密切相关。用dCas9系统靶向激活rs1997243位点可显著增加GPR146表达，而在该区域其他基因没有可检测到的变化。这些数据表明rs1997243是引起疾病的变体，并可能通过上调GPR146表达而增加血液胆固醇水平。

GPR146是一种孤儿G蛋白偶联受体（GPCR），在人和小鼠的肝脏和脂肪组织中高度表达。在肝脏中，它在肝细胞中特异性表达。根据预测，它包含七个典型的跨膜结构域。GPCR通常通过Gαs，Gαi/ o，Gαq/ 11，Gα12/ 13或Gβ/γ发出信号，并调节cAMP水平，数据表明，GPR146是一种细胞信号受体，可响应血清刺激并激活CRE活性。

rs1997243是非编码变体，可通过上调GPR146表达来调节血液中的胆固醇水平

为了进一步研究其体内功能，研究人员用Cre-LoxP系统产生了gpr146基因敲除小鼠。总共获得了6只F1小鼠品系，并通过基因组测序，Southern印迹和PCR基因分型对它们进行基因分型。研究结果清楚地表明GPR146积极调节血液中的胆固醇水平，这与rs1997243风险等位基因的人体内胆固醇水平升高相一致。

总之，该研究发现了一个非编码致病变体rs1997243，该变体上调了孤儿G蛋白偶联受体GPR146的表达水平，GPR146主要通过肝脏积极调节血液中的胆固醇水平。研究人员相信，GPR146表达水平的提高至少可以部分解释rs1997243在人类中的致病作用。GPR146将成为治疗高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病的诱人药物。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41422-020-0303-z