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科技工作者之家 2020-03-24
来源:BioArt
巨噬细胞(macrophages)可以通过胞葬作用(efferocytosis)持续不断地吞噬凋亡的细胞(apoptotic cells,ACs),以防止组织坏死并促进损伤的修复。否则,没有被及时清除的凋亡细胞会导致组织炎症[1]。胞葬作用的异常与神经退行性疾病和动脉粥样硬化等疾病密切相关[2-5]。从数量上看,凋亡细胞通常要比巨噬细胞多,因此持续不断的胞葬作用就尤为关键[6]。然而,在这个过程中,让胞葬作用得以持续进行的分子机制尚不清楚。也有初步的研究提示,氨基酸代谢可能在其中起着重要的作用[7]。
近日美国哥伦比亚大学的Ira Tabas课题组在Cell Metabolism发表了题为Macrophage Metabolism of Apoptotic Cell-DerivedArginine Promotes Continual Efferocytosis and Resolution of Injury 的论文,首次揭示了巨噬细胞对凋亡细胞衍生物的代谢维持了持续的胞葬作用和修复组织损伤的功能。
首先,研究者发现,吞噬了凋亡细胞后的巨噬细胞中,精氨酸(arginine)和鸟氨酸(ornithine)含量明显上升。进一步,他们在细胞实验和基因敲除小鼠模型中发现,精氨酸酶(arginase)Arg1和鸟氨酸脱羧酶(ornithinedecarboxylase)ODC1能促进巨噬细胞持续的胞葬作用。凋亡细胞的精氨酸和鸟氨酸被巨噬细胞的Arg1和ODC1转化为丁二胺(putrescine),这也是持续的胞葬作用所需的。
那么,上述氨基酸代谢通路具体怎么影响巨噬细胞的胞葬作用?先前的研究表明,胞葬作用的关键过程是肌动蛋白在吞噬小体(phagosome)周围的重塑,这一过程需要Rac1,而Rac1的活化需要一种GEF(GTP-exchange factor)Dbl介导。作者分析吞噬了凋亡细胞的巨噬细胞,发现其胞浆的HuR蛋白(humanantigen R)上调,进而结合并稳定了编码Dbl的mRNA。表达量提高的Dbl促进Rac1的激活,进而让活化的Rac1调节肌动蛋白来促进后续的吞噬作用。
这项研究揭示了精氨酸/鸟氨酸代谢途径有助于维持巨噬细胞的胞葬作用。在巨噬细胞的第一次吞噬后,抑制该途径的任何步骤都会抑制第二次胞葬作用,而添加丁二胺可以恢复这种功能。骨髓缺失Arg1或ODC的小鼠胞葬作用功能异常,动脉粥样硬化恶化,而添加丁二胺则可以促进动脉粥样硬化的缓解。文章提出,在巨噬细胞中促进精氨酸/鸟氨酸代谢是一种治疗这种慢性病的潜在疗法。参考文献
来源:BioGossip BioArt
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