Science ：克隆性造血的进化动态和适应性分析

来源：BioArt

撰文 | 小柚

随着年龄的增长，生理上健康的组织，比如皮肤、结肠、食管和血液会累积癌症相关的基因突变。在血液中，这种现象称为克隆性造血（clonal hematopoiesis）【1】。目前认为，绝大部分克隆性造血是由造血干祖细胞突变引起的，主要集中在DNMT3A, TET2,ASXL1, JAK2, TP53 和剪接体基因上【2】。突变数量逐年增加，在65岁时变得很普遍。克隆性造血与患血液肿瘤的风险正相关【3-5】，并且受影响的基因大多是在白血病干细胞中突变的基因（如TP53，详见BioArt报道：专家点评 Nat Comm | 刘岩/高中华合作团队揭示p53突变驱动克隆性造血的作用机制）。

因此，克隆性造血被认为是重要的癌症前状态（precancerous state），对它的定量研究将帮助我们对特定人群的患癌风险进行分类评级。目前，对于克隆性造血突变是否具有适应性优势（fitness advantages），又是如何发展成我们可检测到的突变频率，尚不清楚。

近日，剑桥大学Jamie R. Blundell教授在Science发表研究“The evolutionary dynamics and fitness landscape of clonal hematopoiesis”，该研究系统分析了突变，基因漂移和适应性（fitness）如何影响克隆性造血的多样性，并发现主动选择（positive selection），而非基因漂移，是塑造克隆性造血最主要的动力。

一个突变的命运是由它引起的体细胞适应性改变决定的，也就是携带该突变的细胞平均每年相对于正常造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）的生长速度。比如中性突变（Neutral mutations）没有打破HSCs的自我更新和分化平衡，生长速度为1/τ，会逐渐消失或者以极低的突变频率存在。而有利突变（Beneficial mutations）提高了HSCs的自我更新能力，以指数形式增长。

为了解克隆性造血是如何进化和累积的，研究者分析了来自9组测序数据，超过50,000例非血液癌患者的血液样品，并建立了相应的数学模型。研究者发现，为细胞提供高适应性和发生时期较早的突变，最终会达到更高的变异等位基因频率（variant allele frequencies，VAFs），而适应性低或发生时间晚的突变VAFs频率低。重要的是，这些突变带来的适应性并不是一成不变的，随年龄增长而变化的骨髓微环境、急性感染、慢性炎症和化疗都会打破克隆性造血的适应性。但平均来说，一个突变想要达到VAFs>50%,，需要10万年，达到目前标准测序技术能检测的量（VAFs>1%）也需要长达2000年，这说明大部分被检测到的VAFs是由于主动选择，而非基因漂移。

同时，研究者鉴定了一系列与癌症相关的高适应性突变。比如GNB1 K57E (Lys57→Glu)突变，虽然该突变在克隆性造血中得到的关注较少，但它与髓系白血病非常相关，可能称为潜在的癌症标志物。个体携带1个或多个高适应性突变，患急性髓系白血病的概率要高4倍。 

最后，更灵敏的测序技术，更广泛的基因组采样，以及研究环境因素如何重塑适应性，将提高我们对克隆性造血的理解并加速癌症风险评级方法的建立。

原文链接：

https://science.sciencemag.org/content/367/6485/1449 

参考文献