Neuron：绘制AD风险网络图谱：年龄！性别！APOE基因型！

来源：brainnews

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种严重影响人们正常生活的神经退行性疾病，其特征是淀粉样蛋白β（amyloid-β，Aβ）在细胞外沉积形成老年斑。近年来研究表明，年龄、APOE基因型及性别单独或交互影响AD发病机理。因此，研究受这些因素影响的分子途径对于开发AD治疗策略至关重要。近日，卜国军团队发表在Neuron上的一篇研究通过对人类APOE2/3/4基因型的跨年龄、跨性别的小鼠脑转录组和血液代谢组的综合数据分析，确定了AD危险因素间独特且相互作用的分子途径，为模型系统在人类中的验证研究提供了宝贵的资源。

该研究首先研究了APOE基因型、年龄、性别及其相互作用如何导致转录组学和代谢组学谱的变化。研究发现，年龄是影响大脑转录组的最重要因素，而APOE基因型对血清代谢组的影响最大。之后鉴定了与上述三个因素相关的的大脑转录特征，发现与APOE2/3相比，在APOE4中，用于调节内肽酶抑制剂活性的serpina基因家族上调，并且不同年龄小鼠Serpina3n（人SERPINA3基因的小鼠直系同源物） mRNA水平显著升高，具有脑特异性。与衰老相关的模块基因（参与小胶质细胞功能和免疫应答）随小鼠年龄增加而上调，之后在人类脑标本中验证了该结论，发现在前额叶皮层中与免疫相关的基因模块特性均保存良好，并在AD病例显著上调，但在小脑中下调。通过蛋白质组学和转录组学分析结合，与免疫和细胞囊泡富集共表达模块从小鼠到人类保守，并在AD中失调，证实该发现与AD发病机制有关。但对AD病例的RNA-seq数据分析显示，与APOE4相关的基因模块特征未保存，表明在这些人类样本中，AD病理学的影响要强于APOE基因型，或者APOE4的影响取决于AD。

对于代谢组的分析发现，在APOE2中，与脂质代谢途径相关的代谢物上调，表明APOE2通过脂质代谢的上调驱动不同的血清代谢组学特征。此外，与男性相比，富含多种溶酶胆碱的代谢物也与性别显著相关，而女性的表达则较低。同时，富含生物胺和氨基酸的代谢物模块和与溶血磷脂酰胆碱相关的模块随年龄增加而下调，富含长链脂肪酸的代谢模块上调。

最后该研究鉴定了小鼠大脑中APOE基因型、年龄和性别相关的差异表达代谢物(MEs)、差异表达基因（DEGs），并评估了这三个风险因素如何交互影响脑转录组和血清代谢组。研究发现，年龄对大脑转录组的影响受APOE基因型的影响，在任何年龄或APOE基因型组别中，性别效应都不显著。

该研究表明，在小鼠皮质中发现的与年龄或与APOE基因型相关的主要基因明显失调，进一步支持了年龄增加与AD之间的深层联系和重叠的观点。在蛋白质水平上对基因模块的验证还表明，这些共同表达的基因网络在AD中的失调可能与大脑区域有关。该研究首次报道APOE基因型与Serpina3n / SERPINA3基因在小鼠和人脑中表达的相关性，APOE4在调节大脑中Serpina3n表达中起着重要作用，但有关APOE4如何升高Serpina3n表达，涉及的细胞类型以及与升高有关的功能影响的基本机制尚不清楚。该研究也为对APOE亚型特异性作用于脂质代谢和相关途径的进一步研究、为更全面地了解APOE基因型对AD的作用以及以此为机制的疗法提供了广阔的前景。总之，该研究综合数据支持AD的三个主要风险因素背后的独特且相互作用的分子途径，并就它们如何共同驱动AD风险绘制了网络图谱。

参考文献：

Zhao, N., et al., Alzheimer's Risk Factors Age, APOE Genotype, and Sex Drive Distinct Molecular Pathways. Neuron, 2020