Nature Medicine：第一个证明遗传因素会导致癌症扩散的证据！

来源：生物通
病患经常会问：“为什么我如此不幸？我的癌症为何扩散？”

人体中的癌症虽然有时会保留下来，但经常会发生转移，扩散到体内的新位置。长期以来人们一直怀疑，肿瘤细胞内部发生的遗传突变会导致这种潜在的破坏性事件。

现在，研究人员首次表明，我们体内已有的遗传信息确实可以促进转移。

5月25日发表在Nature Medicine杂志上的一项新研究表明，个体出生时基因组中携带的单个基因的差异可以改变黑色素瘤（一种皮肤癌）的进展。研究人员怀疑这些遗传变异对其他类型的癌症也可能具有相同的作用。

病患经常会问：“为什么我如此不幸？我的癌症为何扩散？”作为医生，我们从来没有一个答案。“这项研究提供了一个解释”文章通讯作者Sohail Tavazoie说。

他认为这一发现可能会改变科学家对癌症转移的看法，并可以更好地了解患者的风险，从而为治疗决策提供依据。

转移之谜

当癌细胞逃脱原始组织，在其他地方建立新肿瘤时，就会发生转移，这种现象导致大多数癌症患者死亡。科学家们怀疑，最初由于正常细胞内部的突变而出现的癌细胞会在进一步的突变后获得迁移能力。但是经过数十年的搜寻，他们还没有找到证明可以促进转移的遗传改变。

Tavazoie实验室先前研究已经确定了一种称为APOE的基因，该基因在任何癌症出现之前就存在于人体所有细胞的DNA中，这个基因可能会影响黑色素瘤的扩散。APOE产生一种蛋白质，该蛋白质似乎会干扰癌细胞转移的许多过程，例如形成血管，向健康组织内深层生长以及抵御来自抗肿瘤免疫细胞的攻击。

人类携带了ApoE的三种不同版本之一：ApoE2，ApoE3和ApoE4。作者认为，这些变异可以解释为什么黑素瘤在不同人群中的进展不同。

研究人员在小鼠实验中发现ApoE4小鼠的肿瘤最小，扩散最小。仔细观察后他们发现，就增强对肿瘤细胞的免疫反应而言，ApoE4是最有效的ApoE版本。与具有其他突变的小鼠相比，携带ApoE4的小鼠表现出更多的抗黑色素瘤肿瘤募集的抗T细胞以及减少的血管。

“我们认为，ApoE变异的主要影响来自它们调节免疫系统攻击方式的差异。”

更好的治疗

来自300多名人类黑素瘤患者的遗传数据与小鼠实验相呼应：平均而言，ApoE4的患者存活时间最长，而ApoE2的患者存活时间最短。这种与结果对应的联系表明，医生可以研究患者的遗传学，评估其癌症进展的风险。

这还可能影响治疗过程：黑色素瘤患者有时会接受刺激其自身免疫系统更好地对抗癌症的疗法。研究小组对此类患者信息的分析以及对小鼠的实验表明，携带ApoE4的患者对免疫增强疗法的反应最佳。

同样，研究表明，增加ApoE表达量的实验性化合物RGX-104可有效帮助ApoE4小鼠抵抗肿瘤。RGX-104目前正在临床试验中。（Tavazoie是研发RGX-104的公司：Rgenix的科学联合创始人。）

Tavazoie说，需要进一步的研究来确定如何优化其他ApoE变异患者的治疗方法。例如，ApoE2与转移的风险增加有关。迄今的证据表明，ApoE3的转移抑制能力介于其他两个之间。Tavazoie说：“我们需要找到那些遗传使他们面临生存不良风险的患者，并确定哪种疗法最适合他们。”

这项研究的影响可能不仅限于癌症。其他研究表明，ApoE的变异与阿茨海默氏病有关：与抑制癌症进展相反，ApoE4加重了这种神经退行性疾病的风险。

“目前尚不清楚ApoE在阿茨海默氏病中的作用，但我们相信我们在癌症方面的工作也可以使我们对这种疾病有所了解，” Tavazoie说。

参考文献

Common germline variants of the human APOE gene modulate melanoma progression and survival