调控可变多聚腺苷酸化新机制-细胞分泌

来源：BioArt

通过可变多聚腺苷酸化作用（APA）所导致的整体长短变化在肿瘤细胞和正常细胞的分化和发育中发挥着重要作用。几乎所有的真核生物信使RNA（mRNAs）都通过采用剪切和多聚腺苷酸化对mRNA前体（pre-mRNA）的3’末端进行加工以终止转录。因此，剪切和多聚腺苷酸化位点（PAS）就决定了转录本的长度。基因组学研究表明，超过一半的人类mRNA都包含多个PAS位点，这导致mRNA不同亚型之间具有不同的3’末端。这种现象被称为可变多聚腺苷酸化作用（APA）。Tian Bin课题组是最早揭示APA在哺乳动物中的广泛存在，及其在不同类型组织中动态变化的实验室之一。例如，脑细胞更倾向于利用远端PAS，而血细胞正好相反。
大约十年前，有三项研究显示，APA在细胞增殖和分化过程中受到调控。麻省理工学院的Phil Sharp 和Chris Burge实验室发现增殖期细胞的3’UTR比处于静息期的细胞更短(Sandberg et al., Science 2008)。而Tian课题组研究证明，在胚胎发育和细胞分化过程中3’UTR会逐渐延长（Ji等，PNAS 2009）。麻省理工的Bartel实验室也发现，3’UTR的缩短与肿瘤发生密切相关 (（Mayr and Bartel，Cell 2009）。这些工作开启了一个崭新的时代，大量的研究揭示了APA是如何在细胞增殖和分化过程中调控基因表达的，例如改变微小RNA（miRNA）的靶点以及与RNA结合蛋白的相互作用等形式。
近日，Rutgers 大学Bin Tian教授课题组在Nature Communications发表了一个全新的机制，题为：Widespread transcript shortening through alternative polyadenylation in secretory cell differentiation。研究发现其中3’UTR的长短与细胞的分泌能力呈负相关性。该机制被命名为分泌偶联的可变多聚腺苷酸作用（SCAP）。SCAP涉及到3’UTR的整体缩短，但此缩短与细胞增殖无关，而是发挥着与先前研究的分化系统相反的作用。

他们从几年前观察到的一个有趣现象入手：当人类胚胎干细胞（hESCs）被诱导分化成滋养层细胞时，基因表现出3’UTR的缩短现象。这与其他分化谱系（例如肌细胞分化和神经细胞发生）完全相反。当研究生Larry Cheng加入Tian实验室，他决定研究人胚胎干细胞分化为滋养层细胞的过程中发生了什么。Larry发现这些细胞更倾向于分化为合胞体滋养层细胞。在胎盘中，合胞体滋养层细胞是三种滋养层细胞之一，它们在胎儿和母体之间的营养交换中起着重要作用，并且还通过分泌激素来维持妊娠。
最初，Larry假设滋养细胞合体化是一个细胞融合成为巨细胞的过程，可能是调节3’UTR大小的原因。然而，这一假说被体外模型所否定，在这一模型中，从胎盘中分离出来的融合细胞并没有显示出对3’UTR长短的调控。接下来，Larry鉴定了在滋养层细胞分化过程中与3’UTR缩短相关的基因；这些基因与蛋白分泌相关。因为蛋白分泌相关基因的表达可以解释在体外模型和体内的胎盘细胞中，包括孕期的不同阶段，所有3’UTR大小的改变。
随着在胎盘细胞中这一重大的发现，Larry进一步研究了体内的其他系统。他检测到在B细胞向浆细胞分化过程中，抗体分泌增强。需要注意的是免疫球蛋白重链基因的APA是第一个已知的APA例子，早在上世纪80年代初由Leroy Hood、 Randolph Wall和David Baltimore报道。可以看到，此处蛋白分泌的调控也可以解释B细胞向浆细胞分化过程中APA的调节。因此，这个机制在具有分泌功能的细胞中普遍存在，被称为分泌偶联的可变多聚腺苷酸化作用，或者SCAP。

由此工作作者还提出了几个问题：如细胞的分泌能力如何受益于缩短的3’UTR仍需进一步探究。SCAP的确切分子机制也需要进一步明确。同时，Tian课题组发现，当细胞的蛋白分泌功能增强时，在内含子中有许多PAS位点被激活。这些内含子PAS位点能改变蛋白的序列。因此，如何通过对3’末端的调控来改变蛋白不同亚型，对蛋白的分泌非常重要，这仍然需要深入的研究。
此外，还需进一步分析其他分泌系统，例如胰岛β细胞是如何实施SCAP的，以及是否可以对SCAP进行干预以影响与蛋白质分泌有关的临床表现，包括妊娠、免疫和糖尿病等，这是个令人兴奋的研究领域。最后，另一个潜在有趣的途径是探索是否可以利用SCAP为工业应用设计更高效的细胞工厂。