冯国平/傅展燕/李寅青等揭开丘脑网状核的神秘面纱

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当你全神贯注于某件事时，往往会对周围的一切充耳不闻或者熟视无睹。究竟我们的大脑是靠什么生理机制来实现这样的功能呢？秘密就藏在丘脑网状核（Thalamic reticular nucleus, TRN）中。

丘脑是人类大脑中除嗅觉外所有感觉传导最重要的换元站。各种感觉传导通路要经过丘脑的接替换元后投射到大脑皮层，在丘脑与大脑皮层之间存在着一个像“闸门”一样的核团——丘脑网状核。丘脑网状核位于丘脑背外侧，具有“贝壳”形态，由大量的γ氨基丁酸能 （GABA）抑制性神经元组成。它被认为是在丘脑和皮层之间信息传递中起着“门控”的作用，即像一个闸门一样对感觉信息进行过滤筛选，从而调控机体感觉信息处理、注意力以及睡眠行为，但由于目前对丘脑网状核的基本组织构成知之甚少，所以无法阐明其工作机制。

2020年7月22日，Broad Institute的Stanley精神疾病研究中心的 Joshua Levin、傅展燕以及麻省理工学院（MIT）的冯国平教授合作（清华大学的李寅青教授、墨西哥国立自治大学 （UNAM）Violeta G. Lopez Huerta 教授和Broad Institute的研究员Xian Adiconis为共同第一作者）在Nature杂志上发表文章 Distinct subnetworks of the thalamic reticular nucleus ，首次从单细胞分子特性、神经元电生理特征、局部丘脑神经环路结构以及功能的角度为丘脑网状核绘制出了一幅综合图谱。这幅新图谱进一步地为我们揭开了丘脑网状核的“神秘面纱”。

为了解决这个关键问题，来自拥有不同实验技术背景和专业知识的三个实验室的研究者们开展了紧密的合作研究。他们采用了包括单细胞的分子特性、电生理特征、神经元网络连接，CRISPR体内筛选以及系统性功能等多种前沿技术手段，发现丘脑网状核神经元的分子异质性具有非常独特的特征（图1），呈现出由两个负相关的基因表达谱系组成的transcriptomic梯度（每个表达谱系包含数百个基因）。

图1. 丘脑网状核神经元的分子异质性具有非常独特的特征

位于transcriptomic梯度两端的神经元具有迥然不同的生理特性：表达互斥的特异标记蛋白、空间上分布于丘脑网状核的核心或边缘区域，并具有独特的电生理特性 （图2）。

图2. 位于梯度两端的神经元具有迥然不同的生理特性

更有趣的是，在环路结构上他们选择性地分别与丘脑的感觉接替核和联络核形成了局域环路（subnetwork），在功能上发挥调节睡眠的不同作用 （图3）。

鉴于丘脑网状核功能异常在孤独症、精神分裂症、痴呆症和癫痫等疾病发病中的重要作用，这幅新图谱将大大加深科学家们对丘脑网状核异常参与的相关疾病发病机制的理解，并为以丘脑网状核作为全新的潜在“效应靶点”的开发打下研究基础。

值得一提的是，在同期，布朗大学的Scott J. Cruikshank和Barry W. Connors也发表了文章Two dynamically distinct circuits drive inhibition in the sensory thalamus，利用Calbindin（CP）和Somatostatin（SOM）的Cre转基因小鼠，发现在TRN体感感知信息调控的区域存在两种截然不同的GABA能神经元：它们分别可以被CP和SOM标记；前者存在在TRN的中部，而后者主要在TRN的外周；前者接受来自低阶丘脑核团ventral posterior nucleus（VP）的投射，后者接受来自高阶丘脑核团posterior medial thalamic nucleus（POM）的投射。更有意思的是，来自VP的突触响应速度快且短促，而来自POM的突触略慢却持续更久。这项研究揭示了小鼠TRN对低阶和高阶丘脑-皮层通路调控的神经基础，展现了大脑对经过丘脑的外周感知-皮层、皮层-皮层间信息传递的截然不同的调控方式。低阶和高阶信息如何在丘脑及其外周核团整合？来自体感、听觉、视觉等不同的感知信息如何在这些区域互相影响？皮层又是如何参与这些调控和筛选过程的？在灵长类动物中是否存在类似的细胞机制？对这类神经元的研究将进一步探索这些问题。