酶催化分子内不对称还原胺化构建具有重要生物活性的1,4-二氮䓬结构模块学术资讯

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注：文末有本文科研思路分析
失眠是最常见的一种睡眠障碍，在人群中发病率高，根据中国睡眠研究会2016年发布的一组数据显示，中国成年人失眠率高达38.2%，超过3亿中国人有睡眠障碍。苏沃雷生是一类新型的催眠药，2014年获得美国FDA批准用于治疗难以入睡或维持睡眠的首个食欲素受体拮抗剂。临床研究表明，对抗抑郁类镇静药和苯二氮䓬类镇静药产生耐药性的失眠患者，苏沃雷生的治疗效果良好。苏沃雷生的关键结构单元是一个手性1,4-二氮䓬环，但其高效合成仍然具有挑战性。生物催化为获取活性药物成分提供了一种环境友好的途径，近日，中国科学院天津工业生物技术研究所朱敦明研究员和吴洽庆研究员带领的生物催化与绿色化工研究团队利用亚胺还原酶催化分子内不对称还原胺化精准制备了一系列手性1,4-二氮䓬类化合物。
该团队前期建立了含有48种亚胺还原酶的酶库，通过对酶库的筛选发现两个酶表现出互补的立体选择性，（R）-或（S）-构型产物的对映体过量值均大于99%，催化效率分别为0.027 s-1mM-1和0.962 s-1mM-1。其后对产生苏沃雷生中间体的（R）-选择性亚胺还原酶进行单点饱和突变及迭代组合突变，获得催化效率提高61倍的双突变体。研究团队与斯德哥尔摩大学盛翔博士及所内李金龙助理研究员合作，通过密度函数计算及分子动力学计算，揭示了突变酶催化活力提高的主要原因是酶与NADPH相互作用的改变，这为提高NAD(P)H依赖型氧化还原酶的活力提供了一个新的有效改造思路。

图1. 野生酶及突变体氢转移过渡态的优化结构。
随后利用该突变体实现了苏沃雷生关键中间体的合成（收率81%，>99% ee）。并利用立体选择性互补的两个酶合成了一系列具有不同结构特征的手性1,4-二氮䓬化合物，为该类具有重要生理活性的手性结构模块的精准构建提供了一种有效的生物催化方法。

图2. 合成的1,4-二氮䓬化合物
相关研究成果近期发表在ACS Catalysis 上，文章的第一作者是中国科学院天津工业生物技术研究所博士研究生徐泽菲和副研究员姚培圆。

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