Cell Reports | 衰老基因SIRT2 调控丝氨酸合成途径参与肿瘤形成学术资讯

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代谢重编程为细胞的快速增殖与生长提供原料，肿瘤细胞的标志之一。与正常细胞的氧化磷酸化不同，肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下，也会选择大量摄取葡萄糖通过有氧糖酵解（aerobic glycolysis）生成乳酸与ATP，称为瓦伯格效应（Warburg effect）。这些代谢通路的转变，通常伴随着细胞的恶性转化，而背后的机制至今尚未完全阐明。复旦大学余巍课题组长期从事衰老相关基因SIRT家族调控肿瘤等衰老疾病的研究。此前，该课题组就揭示了SIRT1响应氧化应激调控酪氨酸tRNA合成酶的工作（PNAS 2017），线粒体中SIRT3调控一碳单位代谢酶参与结直肠肿瘤发生的分子机制（Nature Communications 2018；Cell Death & Disease 2020）。

2020年7月11日，复旦大学余巍课题组在Cell Reports在线发表文章Acetylation stabilizes Phosphoglycerate dehydrogenase by disrupting the interaction of E3 ligase RNF5 to promote breast tumorigenesis，发现SIRT2可以调控丝氨酸合成通路中的限速酶PHGDH阻止其E3泛素连接酶RNF5泛素化修饰并降解。

（图示：SIRT2和Tip60调节PHGDH的可逆乙酰化修饰对葡萄糖进行响应，PHGDH在K58的乙酰化破坏了泛素连接酶RNF5与PHGDH的结合从而阻止了PHGDH的降解）

PHGDH是丝氨酸合成途径中的限速酶，它的高表达与多种肿瘤有关。在约40%的黑色素瘤和6%的乳腺癌中存在PHGDH基因的拷贝数增加。然而，最近有研究表明，在没有拷贝数增加的情况下，PHGDH仍然高表达并促进了乳腺癌的发生。这表明在细胞中，除了基因拷贝数增加外，还存在某种机制，可以调节PHGDH的表达。余巍课题组研究发现，E3泛素连接酶RNF5可以通过泛素化促进PHGDH蛋白的降解，并降低细胞内的丝氨酸/甘氨酸水平。丝氨酸/甘氨酸的缺乏抑制了肿瘤细胞的抗氧化和增殖能力。SIRT2和Tip60调节PHGDH的可逆乙酰化修饰对葡萄糖进行响应，PHGDH的乙酰化修饰作为调节信号，抑制PHGDH-RNF5的相互作用，从而促进了肿瘤细胞中PHGDH蛋白的累积，为肿瘤细胞中PHGDH的高表达提供了新的解释。此研究揭示了SIRT2-PHGDH调控轴在肿瘤形成中的作用，为开发靶向SIRT2-PHGDH调控轴治疗肿瘤的小分子药物提供理论基础。

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