手性阴离子催化的不对称氨甲基化反应构建α-季碳-α-羟基-β2-氨基酸衍生物

来源：X一MOL资讯

原标题：【有机】手性阴离子催化的不对称氨甲基化反应构建α-季碳-α-羟基-β2-氨基酸衍生物

含有氨甲基片段的手性分子结构广泛存在于许多天然产物、生物碱和药物分子。氨甲基化反应可以直接将氨甲基片段引入到有机小分子中，是一类高效合成含有氨甲基化合物的有效方法。然而，由于氨甲基片段的空间位阻小、活性高、立体选择性控制难，因此立体选择性控制的氨甲基化反应一直是不对称催化领域的热点和难点之一。近年来，人们通过手性胺或手性Lewis酸活化羰基化合物实现了醛或酮α位的不对称氨甲基化反应。这些催化策略都是基于对亲核试剂的不对称催化实现反应的选择性控制，因而需要底物具有潜在的可配位基团或者可活化位点（Scheme 1a）。也正是这一原因，使得不对称氨甲基化反应的亲电底物类型局限于醛、酮及1,3-二羰基化合物，而针对酯基α位的不对称氨甲基化反应一直没能实现。

Scheme 1. Asymmetric Induction Models in Mannich-type Aminomethylation Reaction

中山大学药学院的胡文浩教授课题组长期从事基于活泼叶立德/两性离子对中间体捕捉的多组分新反应研究，通过共催化策略可以实现一系列α,β-双官能化手性羧酸类化合物的快速、高效构建（Scheme 1c）。该反应具有操作简单、原子经济性、成键效率高、产物结构多样性等特点。其主要研究工作发表在：Nat. Chem., 2012, 7, 733; Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 125, 13598; Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 9289; Acc. Chem. Res., 2013, 46, 2427; Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 13136; Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 13098; Nat. Commun., 2015, 6, 5801; Sci. Adv., 2017, 3, e1602467等。近期，胡文浩教授和徐新芳教授合作，利用炔烃作为金属卡宾前体，通过金(I)/手性膦酸共催化的多组分反应高效合成了手性二氢呋喃-3-酮衍生物（点击查看原文; Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 17200）。

在此研究基础上，为了发展高立体选择性控制的氨甲基化反应，解决活泼亚甲基亚铵盐反应选择性控制难的问题。近日，胡文浩教授和徐新芳教授利用手性阴离子导向的催化策略（Scheme 1b），通过生成手性离子对的方式活化亚甲基亚铵盐，实现了酯基α位的不对称氨甲基化反应，从本质上突破了这类反应亲电试剂底物类型局限性的问题。研究工作利用[PdCl(η3-C3H5)]2和手性1,2,3,4,5-五酯基环戊二烯（CPCCP）共催化，实现了重氮化合物、苄醇和N,O-缩醛胺参与的不对称三组分反应（Scheme 1d）。该反应是首例基于羟基叶立德中间体捕捉的不对称氨甲基化反应，合成了一系列光学纯的α-季碳-α-羟基-β2-氨基酸衍生物（Scheme 2）。

Scheme 2. Representative Examples of Asymmetric Aminomethylation Reaction

研究人员通过控制实验研究，并与中山大学药学院的巫瑞波教授合作，利用DFT计算研究了反应的机理和反应过程中的立体选择性控制机制。研究表明，钯卡宾与醇生成的羟基叶立德中间体快速发生分子内质子迁移转化成烯醇形式，烯醇是真正参与反应的亲核物种。手性1,2,3,4,5-五酯基环戊二烯（CPCCP）阴离子一方面通过静电作用力与亚甲基亚氨盐阳离子形成紧密离子对，另一方面通过氢键与烯醇中间体作用，从而定向拉近两个活泼中间体之间的距离，实现反应的高对映选择性控制（Scheme 3）。

Scheme 3. DFT-calculated transition state structures for the formation of (R)-4a (via TS3-Re) and (S)-4a (via TS3-Si).

相关结果发表在J. Am. Chem. Soc.上，中山大学药学院的博士后康正辉和王永恒为该论文的共同第一作者。