南京医科大学基础医学院陈琪等团队发现抑制肥胖和动脉粥样硬化的新蛋白

来源：iNature

慢性炎症与许多免疫代谢疾病有关，包括肥胖和动脉粥样硬化。巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，通过感知和反应代谢器官（包括脂肪组织，肝脏和动脉壁）中的各种应激来协调慢性炎症反应。炎症细胞因子和趋化因子，如肿瘤坏死因子（TNF）-α，白细胞介素（IL）-6，IL-1β和CCL2，破坏代谢稳态和代谢细胞和基质的功能。因此，炎症反应决定了患病微环境中的代谢病理生理学结果。主要的穹窿蛋白（MVP）是细胞核糖核蛋白颗粒的主要成分，独特的拱顶结构，由78个MVP亚基组成，有许多相关蛋白拷贝，包括VPARP和端粒酶相关蛋白-1（TEP1），以及小的非翻译RNA（vRNA），涉及几种细胞过程的调节，包括核质转运，信号转导，细胞分化，细胞存活和免疫应答。

    2019年4月17日，南京医科大学基础医学院陈琪等人在Nature Communications上发表题为“Major vault proteinsuppresses obesity and atherosclerosis through inhibiting IKK–NF-κB signaling mediated inflammation”的文章，研究了MVP在代谢炎症中的作用。通过使用几种代谢疾病的动物模型，阻止TRAF6泛素化来鉴定巨噬细胞MVP作为NF-κB活化的重要抑制剂。因此抑制NF-κB途径相关的代谢炎症并减轻肥胖相关的胰岛素抵抗，肝脂肪变性和动脉粥样硬化。 MVP介导的NF-κB负调控的发现可能为代谢疾病的临床干预策略铺平了道路。

肥胖是代谢疾病的核心特征。为了解MVP在代谢疾病中的作用，研究人员首先确定了MVP在肥胖中的作用。通过给予高脂肪饮食（HFD）12周产生肥胖的雄性C57BL / 6J小鼠，发现肥胖引起附睾白色脂肪组织（epiWAT）中MVP的显著增加，特别是在基质血管组分细胞（SVF）中，而在epiWAT的脂肪细胞中没有。通过蛋白质印迹分析，在来自epiWAT的分离的SVF和脂肪细胞中再现MVP的这种差异表达模式。

在正常食物饲料（CD）和喂食HFD的小鼠中，发现MVP的表达水平在分离的SVF中显著高于脂肪细胞。免疫荧光染色显示MVP主要与脂肪组织中的CD68 +巨噬细胞共定位。当通过流式细胞术从epiWAT SVF中分离F4 / 80 +巨噬细胞时，证实了HFD诱导的巨噬细胞中MVP的过表达。与喂食CD的小鼠PM相比，在喂食HFD的小鼠腹膜巨噬细胞（PM）中检测到显著增加的MVP水平。 MVP也在性腺WAT（gonWAT）巨噬细胞和来自HFD喂养的雌性小鼠的PM中上调，表明在雄性和雌性肥胖小鼠中MVP具有相似的表达趋势。

MVP表达在来自肥胖小鼠和人类的巨噬细胞中上调

巨噬细胞协调的慢性炎症在肥胖和动脉粥样硬化形成中起关键作用。但是，潜在的监管机制仍未完全了解。在该研究中，研究人员确定主要的MVP，独特的细胞核糖核蛋白颗粒的主要成分，作为巨噬细胞中NF-κB信号的抑制剂。全球和骨髓特异性MVP基因敲除加剧了高脂饮食诱导的肥胖，胰岛素抵抗，肝脂肪变性和小鼠动脉粥样硬化。由MVP缺乏引起的恶化的代谢紊乱伴随着微环境中巨噬细胞浸润的增加和炎症反应的增强。体外研究表明，MVP与TRAF6相互作用，阻止其募集到IRAK1并随后进行寡聚化和泛素化。MVP及其α-螺旋结构域的过表达抑制TRAF6的活性并抑制巨噬细胞炎症。结果表明，巨噬细胞MVP构成NF-κB信号传导的关键约束，从而抑制代谢疾病。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-09588-x