4月神经领域最新研究成果盘点丨梅斯医述评

来源：MedSci梅斯

白驹过隙，时间过得好快，不经意间4月份已经结束，本月神经科又有哪些重要研究成果呢？小编带你一起来梳理一下！

Science：首次揭示抗抑郁药氯胺酮真地可以修复大脑

Science,12 April 2019, doi:10.1126/science.aat8078

来自日本东京大学、美国斯坦福大学和威尔康乃尔医学院的研究人员通过对小鼠的研究发现氯胺酮（ketamine）诱导的大脑相关变化有助于长期缓解抑郁症相关症状，该发现可用于新的抑郁症治疗方案的开发。

相关研究结果发表在2019年4月12日的Science期刊上，论文标题为“Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation”。

为了揭示人体从抑郁症发作到缓解这一过程的相关机制，研究人员研究小鼠中与抑郁相关的行为。他们比较性地分析了小鼠暴露于应激源前后的前额叶皮质中的树突棘（dendritic spine）的高分辨率图像。树突棘是神经元中接收来自其他神经元的信息输入的突起。他们发现相比于没有暴露于应激源中的小鼠，显示出抑郁有关行为的小鼠在其前额皮质中的树突棘删除增加了，其形成减少了。这一发现重现了之前开展的将与小鼠中抑郁相关行为的出现与树突棘丢失相关联在一起的研究的结果。

除了对树突棘的影响外，应激还降低了小鼠前额叶皮质中神经元的功能性连接和同时活动。这种连接性和活动性的降低与应对应激源的抑郁症相关行为有关。Liston及其团队随后发现氯胺酮治疗快速恢复了神经元的功能连接和整体活动，并且消除了与抑郁有关的行为。相比于遭受应激但未接受氯胺酮治疗的小鼠，在接受单剂量氯胺酮治疗24小时后，遭受应激的小鼠表现出与抑郁相关的行为逆转和树突棘形成的增加。这些新的树突棘是功能性的，因而与其他神经元建立了工作上的关联性。

这些研究人员发现尽管小鼠的行为改变和神经活动变化发生很快（在接受氯胺酮治疗3小时后），但是树突棘的形成发生得更慢（在氯胺酮治疗12～24小时后）。虽然还需开展进一步的研究，但是他们认为这些发现可能表明树突棘再生是氯胺酮诱导的前额皮质回路活动恢复的结果。

Lancet：左乙拉西推荐作为小儿惊厥性癫痫的二线治疗首选

Lancet, Published online:17 April 2019, doi:10.1016/S0140-6736(19)30724-X

在英国，苯妥英是二线治疗小儿惊厥性癫痫的推荐药物，然而，一些证据表明左乙拉西坦可能是一种有效和安全的替代选择。近日研究人员比较了苯妥英与左乙拉西坦对小儿惊厥性癫痫二线治疗的疗效和安全性。

6个月至18岁以下的，需要二线治疗的癫痫患儿参与研究，随机接受左乙拉西坦(40 mg/kg，5 min)或苯妥英(20 mg/kg，至少20 min)治疗。研究的主要终点是分组到癫痫抽搐状态停止的时间。

286名患儿接受了治疗，152人被分配到左乙拉西坦组，134人被分配到苯妥英组。左乙拉西坦组106名（70%）儿童和苯妥英钠组86名（64%）儿童的惊厥状态终止。从随机分组到癫痫抽搐状态停止的中位时间，左乙拉西坦组为35分钟，苯妥英钠组为45分钟（HR=1.20）。一名受试者先接受了左乙拉西坦，随后又接受了苯妥英钠治疗，因与两种治疗方法无关的严重脑水肿而死亡。一名接受苯妥英治疗的参与者出现了治疗相关的严重不良反应（低血压和局灶性癫痫发作）。

研究发现，对于小儿惊厥性癫痫的二线治疗，左乙拉西坦因其安全性及服用的便利性，是苯妥英的替代首选。

JAMA子刊：多走路就能延缓大脑衰老！

JAMA Network Open, 19 April 2019, doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.2745

一项发表在JAMA子刊的研究表明，每天走路步数更多的人可延缓大脑衰老！与每天走路少于5000步的人相比，走得越多越能延缓大脑衰老。

对于达到中高强度锻炼的个体而言，每天每增加1小时低强度体力活动，脑容量的变化相当于大脑衰老延缓1.1年。

虽然指南推荐每周应进行150分钟的中度至剧烈身体锻炼，但是对于达不到中高强度锻炼的老年人而言，低强度体力活动也有积极的作用。

每天每增加1小时低强度体力活动，相当于延缓大脑衰老1.4年；每天步行大于7500步，相当于延缓大脑衰老2.2年。而低强度活动对大脑的益处在50岁以后的人群中更明显，可能是由于大脑通常在50岁后萎缩导致。

NEJM：利用派姆单抗治疗进行性多灶性白质脑病

NEJM, 25April 2019, doi:10.1056/NEJMoa1815039

进行性多灶性白质脑病（PML）是由JC病毒引起的机会性脑部感染，除非能够恢复免疫功能，否则这种感染通常是致命的。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）是免疫应答的负调节因子，因而可能导致病毒清除受损。利用派姆单抗（pembrolizumab）阻断PD-1是否能够重新激活PML患者的抗JC病毒免疫活性尚不清楚。

在一项新的临床研究中，研究人员每隔4至6周将每2公斤体重2mg剂量的派姆单抗给予8名成年PML患者，每名患者都有不同的潜在易感症状。每位患者接受至少一剂但不超过三剂派姆单抗。

在这8名PML患者中，派姆单抗诱导外周血和脑脊液（CSF）中的淋巴细胞表面上PD-1表达的下调。5名患者出现临床改善或PML病情稳定，并伴随着CSF中的JC病毒载量下降和体外CD4+和CD8+抗JC病毒活性的增加。在另外三名患者中，未观察到病毒载量或抗病毒细胞免疫应答程度的显着变化，而且也没有观察到临床改善。

这些研究结果表明在一些PML患者中，派姆单抗可降低JC病毒载量并增加对抗JC病毒的CD4+和CD8+活性；在8例接受派姆单抗治疗的患者中，有5人出现病情的临床改善或稳定。针对利用免疫检查点抑制剂治疗PML，有必要进一步开展研究。

Stroke：家族性和散发性颅内动脉瘤破裂风险比较

Stroke,Published online: 23 April 2019, doi:10.1161/STROKEAHA.118.023783

在一项高度选择的家族性动脉瘤研究中，使用来自其他人群的散发患者作为对照，研究人员发现家族性颅内动脉瘤（IA）患者与散发性IA患者相比，其破裂率更高。近日，心血管疾病领域权威杂志Stroke上发表了一篇研究文章，研究人员旨在荷兰家族性和散发性IA患者大型独立队列中验证这些发现。

研究人员对1994年至2016年期间筛查IAs的患者队列进行了二次分析，并进行Cox回归分析评估了家族性患者，定义为受动脉瘤性蛛网膜下腔出血和未破裂的IA（UIA）影响的一级亲属≥2，和散发性UIA患者动脉瘤性蛛网膜下腔出血的发生率。

研究人员确定了62例家族性IA患者，91例UIA患者，412例散发性IA患者，542例UIA患者。尽管家族性动脉瘤较小并且通常位于低风险部位而不是散发性IA，但3例家族性患者出现动脉瘤性蛛网膜下腔出血（每100例动脉瘤患者每年出现0.77例破裂[95％CI为0.20-2.09]），而7例散发性出血出现动脉瘤性蛛网膜下腔出血（每100例动脉瘤患者每年出现0.51例破裂[95％CI，0.22-1.01]）。与散发性UIA相比，家族性UIA的破裂风险似乎高出3倍（风险比为2.9 [95％CI为0.6-14]）。

该研究的结果表明，与散发性IA相比，家族性动脉瘤破裂的风险略有增加，尽管研究人员无法证明具有统计学意义。然而，与先前的研究相比，破裂风险似乎没有那么明显地增加。根据该研究的结果，研究人员建议更积极地治疗家族性UIA。

NEJM：BACE-1抑制剂Verubecestat治疗前驱性AD痴呆研究失败

NEJM, 11April 2019, doi:10.1056/NEJMoa1812840

淀粉样蛋白沉积仍是目前导致阿尔兹海默的重要因素，近日研究人员考察了β淀粉样前体蛋白裂解酶1(BACE-1)抑制剂--Verubecestat对轻中度前驱性AD痴呆患者的治疗效果。

患有记忆障碍和脑淀粉样蛋白水平升高但其病情不符合痴呆定义的患者参与研究，随机接受12、40mg的Verubecestat或安慰剂，为期104周。研究的主要终点为临床痴呆评定量表得分变化（CDR-SB，0-18，分数高痴呆症状严重），次要结果包括认知和日常功能评估。

1454名患者参与研究，其中12mg剂量组485人，40mg剂量组484人，安慰剂组485人。12mg剂量组、40mg剂量组以及安慰剂组104周CDR-SB得分变化分别为1.65、2.01以及1.58，高剂量组患者治疗后症状加重，各组患者每100随访年确诊AD病例分别为24.5、25.5以及19.3例，相比于安慰剂， 40mg剂量组AD风险为1.38。Verubecestat治疗后导致的不良事件增加。

研究认为，Verubecestat不能改善前驱性阿尔兹海默患者临床症状。

Neurology：迟发性脊髓性肌萎缩患儿接受Nusinersen长期疗效研究

Neurology, Published online: 24 April 2019, doi:10.1212/WNL.0000000000007527

近日研究人员考察了儿童迟发性脊髓性肌萎缩症(SMA)患者神经鞘内注射Nusinersen的长期疗效。

本次研究为1B/2A期研究（ISIS-396443-CS2；NCT0103988），SMA患儿首次接受了Nusinersen治疗，有资格患者在扩展研究中继续接受治疗(ISS-396443-CS12；NCT 02052791)。1B/2A期研究为期253天、患者接受递增剂量（3、6、9、12毫克）考察，患儿年龄2-15岁，总计计划随访715天（参与者随访时间范围196-413天），单次剂量为12mg。研究的主要终点包括Hammersmith功能性运动量表（HFMSE）、上肢模块（ULM）、6分钟步行测试（6MWT）、复合肌肉动作电位（CMAP）和定量多点递增运动单位数评估。

28例儿童患者(SMAⅡ型11人，SMAⅢ型17人)，治疗后患者平均HFMSE评分、ULM评分和6 MWT显著改善(HFMSE：SMA II型，10.8分；SMA III型，1.8分；ULM：SMA II型，4.0分；6 MWT：SMA III型，92.0米)，平均CMAP值保持相对稳定。未发生因不良事件导致的停药。

长期Nusinersen治疗可显著改善迟发性脊髓性肌萎缩症患儿运动功能，稳定疾病活动状态。

EClinical Medicine：单硝酸异山梨醇和西洛他唑治疗腔隙性卒中

EClinicalMedicine, Published online: 23 April 2019, doi:10.1016/j.eclinm.2019.04.0013

腔隙性卒中是小血管疾病（SVD）的常见临床表现，与其他缺血性脑卒中亚型有不同的病理表现，没有明确的长期继发预防方案。近日研究人员考察了单硝酸异山梨醇(ISMN)和西洛他唑对预防SVD进展的作用。

研究招募了临床确诊为腔隙性缺血性脑卒中且无认知功能障碍的患者进行前瞻性随机临床试验（LACI-1）。患者随机分成两组，即立即启动最大剂量ISMN 25 mg  bd，最大剂量西洛他唑100 mg bd治疗组，或延迟治疗对照组，持续了八周。研究的主要结果是达到目标剂量的患者比例。次要结果包括症状，安全性(出血，反复血管事件)，认知，血液学，血管功能和神经影像学。

57名参与，女性占32%，平均年龄66岁，平均随访203天。多数达到全部(64%)或超过一半(87%)剂量，西洛他唑与ISMN，单药与双药无差别。头痛和心悸最初增加，然后下降。血压、脉搏波速度、血红蛋白或血小板功能在组间无明显差异，但是西洛他唑与不含西洛他唑相比，脉率 (平均差Md=6.4，95%CI：1.2-11.7，p=0.02)和血小板计数较高(MD=35.7，95%CI： 2.8-68.7，P<0.05)。P=0.03)，但白质高强度降低更多（Chi-square p=0.007）。

研究认为，在腔隙性脑卒中患者中，西洛他唑和ISMN在剂量增加的情况下是耐受性好的，不存在安全问题。

BMJ：体育活动、心脏代谢疾病与痴呆风险

BMJ, 17 April 2019, doi:10.1136/bmj.l1495

目前尚无研究证实缺乏运动与痴呆的相关性，但在心脏代谢性疾患者中，观察到痴呆风险显著增加。近日研究人员开展荟萃分析考察了二者的相关性。

研究人员从前瞻性队列研究中检索参与者数据，主要特征为体力活动不足，主要终点是突发性全因痴呆和阿尔茨海默病，次要终点是突发性心脏代谢病（即糖尿病、冠心病和中风）。采用随机效应Meta分析方法进行简要估计。

研究人群包括404840人（平均年龄45.5岁，57.7%为女性），他们最初没有痴呆症，评估其体育活动与电子健康记录。在600万随访年中，记录了2044例全因痴呆的病例。在对痴呆亚型数据的研究中，520万随访年中阿尔茨海默病的发病病例数为1602例。在老年痴呆症诊断前10年时(即痴呆的临床前阶段)，缺乏运动与全因痴呆（HR：1.40）和阿尔茨海默病（HR：1.36）的发病率增加有关。当通过评估痴呆发病前10年或以上的体力活动将反向因果关系降至最低时，体力活动和非体力活动参与者之间的痴呆风险无差异，两个结果的风险比分别为1.01和0.96。缺乏体育活动始终与糖尿病（HR：1.42）、冠心病（HR：1.24）和中风（HR：1.16）的风险增加相关。在心脏代谢疾病发病早于痴呆发病的患者中，体力活动不活跃与痴呆无显著关联。

研究认为，体育活动与全因痴呆或阿尔茨海默病无关。

Neurology：APOEε4、性别以及生活方式对认知的影响

Neurology, Published online: 26April 2019, doi:10.1212/WNL.0000000000007551

近日研究人员探讨APOEε4基因型与生活方式对认知能力差的影响，并考察APOEε4基因型与生活方式之间是否存在叠加相互作用。

研究人员利用英国生物数据库队列数据，收集APOEε4等位基因存在、饮酒、吸烟、总体力活动和肥胖等生活方式因素与性别之间的交互作用信息，考察上述因素对推理、信息处理速度、执行能力之间的关系，对年龄、性别、贫困、心脏代谢状况和受教育程度等潜在混淆因素进行调整。

研究发现，APOEε4与认知能力下降有显著的联系，独立于潜在的干扰因素，生活方式危险因素和较差的认知能力之间也有显著联系。然而，与假设相比，在多重校正调整后，未发现APOEε4与生活方式危险因素之间的叠加相互作用。

研究认为，不支持ε4基因型增加生活方式风险因素对认知负面影响的可能性，APOEε4基因型是认知能力衰退的最主要因素。