酒精性脂肪肝潜在疗法——靶向补体抑制剂

来源：BioArt

原标题：Cell Research | 何松青团队报道酒精性脂肪肝潜在疗法——靶向补体抑制剂

酒精性肝病（alcoholic liver disease, ALD）是长期酗酒所诱发的肝脏疾病，早期表现为酒精性脂肪肝（Alcoholic fatty liver disease，AFLD），可进一步发展为酒精性肝炎、肝硬化等症状。饮酒后，酒精对肝脏造成的损伤主要来自于它的代谢产物乙醛和活性氧基团（reactive oxygen species，ROS）等。乙醛是高活性物质，具有很强的细胞毒性；而ROS的水平超过细胞生理需要时，由于其高度的活性，导致DNA突变、酶失活及脂质过氧化等，进一步影响细胞的结构及功能【1,2】。酒精会影响肝脏脂质代谢过程中的多个环节并产生代谢异常，造成肝脏脂肪变性。补体系统是免疫系统的重要组成部分，是人体重要的防御体系。近年围绕补体在酒精性肝病中的作用及机制开展了诸多研究，机制仍不完全清楚，也缺乏有效治疗手段【3,4】。转运RNA来源的小分子tRF（tRNA-derived fragment）是一类具有重要生物学功能的小分子RNA【5-7】，参与各种生物学过程，包括基因表达、蛋白质合成等，但是补体调控tRF在酒精性肝病中的作用尚未见报道。

2019年5月10日，广西医科大学第一附属医院何松青课题组在Cell Research期刊上发表题目为Complement C3 activation regulates the production of tRNA-derived fragments Gly-tRFs and promotes alcohol induced liver injury and steatosis的研究论文，他们发现补体C3激活调控Gly-tRFs并促进酒精性肝损伤和脂肪变性，补体C3抑制剂CR2-Crry和Gly-tRFs反义链抑制剂可能是AFLD潜在的治疗方法。

该研究发现，利用补体C3基因敲除小鼠或C3靶向补体抑制剂（CR2-Crry，可阻断C3激活的步骤）处理，可以减轻酒精性肝脏损伤和脂肪变性，显示补体在酒精性肝病的脂肪变、炎症等起重要作用，说明过度激活的补体是一个潜在的治疗靶标。本研究发现酒精性脂肪肝病肝组织中Gly-tRFs明显上调并促进肝脏脂肪变性；而且补体影响氧化应激参与调控Gly-tRFs的表达。研究人员利用Gly-tRFs反义链抑制剂处理酒精喂养的小鼠，结果显示可以降低肝脏脂肪变但不影响炎症。进一步机制探讨发现Gly-tRF抑制剂可上调Sirt1基因表达，从而影响下游脂肪代谢通路。有趣的是，相对于健康对照，AFLD患者肝组织中C3d，CYP2E1及Gly-tRF都明显上调；相反Sirt1基因表达下降。这一结果与小鼠酒精性脂肪病中的研究结果一致，说明具有潜在的临床应用前景。

此外，该研究也显示了靶向补体抑制剂可以有效抑制过度激活的补体，从而减轻酒精性肝脏的脂肪变和炎症反应。因此，靶向补体抑制剂有可能开发成为酒精性肝病患者的治疗手段。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-019-0175-2

参考文献

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