肠道微生物源苯硫酸酯对糖尿病肾病患者蛋白尿的影响

来源：中国生物技术网

|编译：叶永瀚，肖连泽，魏韬，郑倩望（华南农业大学食品学院 ）

糖尿病肾病（DKD）约占所有糖尿病患者的20%-30%，是终末肾病（ESRD）、心血管事件和死亡的主要原因。但仅根据肾小球滤过率（GFR）和蛋白尿的测定，很难确定2型糖尿病患者有无发展为糖尿病肾病的风险。因此，如果找到一个特定的生物标志物，能在糖尿病肾病的早期就识别那些易于患并发症的患者，对于DKD疾病的预防有着极为重要的意义。

4月23日，日本仙台东北大学医学院的Koichi Kikuchi在《Nature communications》上发表了一篇名为《Gut microbiome-derived phenyl sulfate contributes to albuminuria in diabetic kidney disease》的文章，或可为广大患者带来福音。

为了鉴定与糖尿病相关的代谢物，Koichi Kikuchi等人先对在近端小管中过度表达人SLCO4C1（人尿毒症毒素转运体）的转基因大鼠（TG-DM）与糖尿病野生型大鼠（WT-DM）进行对比实验。通过组织学分析，发现两组大鼠都有肾小球变大的性状，但TG-DM组肥大肾小球检出量较少。结合数据，Koichi Kikuchi他们发现SLCO4C1在糖尿病肾中的过度表达能减少蛋白尿。

由于SLCO4C1是一种将代谢物排除到尿液中的转运体，故Koichi Kikuchi他们大胆推测是一种SLCO4C1特异性底物被排泄到尿液中导致了蛋白尿的减少。通过对两组大鼠模型进行非靶向代谢物分析，处理并鉴定所得特征，最终证实肠道微生物衍生代谢物苯基硫酸酯（PS）就是SLCO4C1转运体的底物，且证明肾脏SLCO4C1的过度表达能降低糖尿病大鼠尿蛋白和PS的积累。

PS因常在肾功能衰竭中被发现而被认为是一种肠源性尿毒症毒素。但PS对蛋白尿的出现与糖尿病肾脏的损伤是否有影响呢？相关文献曾指出，足状突细胞的损伤会导致出现蛋白尿。于是Koichi Kikuchi等人做了进一步研究，发现PS在足状突细胞中是有毒的。能使足状突细胞降低线粒体功能、足突消失、肾小球基底膜（GBM）增厚并引发血管周围纤维化的炎症反应。另外，研究还表明了PS对DKD肾脏也有多重毒性，这同样会导致蛋白尿的增多。

为了证实在动物实验中观察到的PS与蛋白尿关系，Koichi Kikuchi还招募了362名糖尿病志愿者进行为期约两年的研究分析。惊讶的发现在正常蛋白尿组中，PS与三种模型中的白蛋白/肌酐比值(ACR)变化量都无关；而在微量蛋白组中，PS则是所有模型中ACR变化量的唯一相关因素。由于缺少大量蛋白尿患者，无法得出更多有用数据，但现有数据，提示PS与ACR密切相关。PS的浓度可预测DKD患者两年内的ACR恶化情况，特别是对于微量蛋白尿患者。因此不难得出，PS对于DKD患者早期蛋白尿的变化情况有预测作用。

Koichi Kikuchi等人还尝试通过微生物酶法来降低PS的水平，从而实现肾保护和减少蛋白尿的作用。实验数据表明抑制PS水平能减少糖尿病小鼠的蛋白尿。

总之，PS对蛋白尿有着一定的促进作用，可以作为糖尿病肾病的一个早期诊断指标与未来的治疗靶点。

参考文献：

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