PLOS Biol | 徐浩新团队拓展雷帕霉素的研究应用范围学术资讯

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1972年，在一个名为Rapa Nui并且以Moai雕像闻名世界的复活节岛上，科学家偶然间从这里的土壤中分离得到了一种名为雷帕霉素（Rapamycin）的化合物，谁都未曾想到这个偶然间的发现会在未来几十年的科学研究发展史中添上浓墨重彩的一笔。短短数十载，雷帕霉素以多种不同方式应用于免疫抑制剂的研究，在癌症治疗和抗衰老研究中具有极大的研究意义和应用前景。相关研究表明，雷帕霉素以mTOR为靶点对细胞生长进行调控，当雷帕霉素结合至mTOR受体时，细胞生长被抑制，癌细胞的扩散也随之被抑制。此外，mTOR的抑制能够激活细胞自噬，从而清除细胞内错误折叠的蛋白和受损的细胞器，使之转化为可重新吸收利用的氨基酸等小分子物质，进而维持细胞内的稳态平衡。溶酶体在这一系列mTOR生理调节过程中发挥了举足轻重的作用。

雷帕霉素调控细胞内多种信号通路，近日，PLOS Biology在线发表了美国密歇根大学徐浩新教授团队的最新研究成果： Rapamycin directly activates lysosomal mucolipin TRP channels independent of mTOR，他们最新发现雷帕霉素能够通过溶酶体膜钙离子通道蛋白TRPML1参与调控，该发现极大地拓展了雷帕霉素的研究应用范围。

本文中研究人员通过一种前沿创新的技术——溶酶体膜片钳技术对TRPML1（transient receptor potential channel mucolipin 1 ）进行了深入的研究。当研究团队将雷帕霉素应用于溶酶体中发现，不论mTOR处于激活亦或者被抑制状态，TRPML1离子通道都处于激活状态，表明雷帕霉素能够不依赖于mTOR激活TRPML1离子通道。更为重要的是使用雷帕霉素后细胞自噬得到增强且该过程依赖于TRPML1介导，而同时在TRPML1缺陷型细胞中同样的处理却无法诱导细胞自噬的产生。

细胞自噬对细胞的健康稳态具有至关重要的作用，是维持细胞内蛋白质和细胞器循环利用的重要环节。在衰老的自然过程中，功能失调的蛋白质和细胞器容易在细胞中积累，尤其在神经退行性疾病中，包括尚未取得突破的阿兹海默症和帕金森综合症等。研究表明细胞自噬依赖于溶酶体生物活性，而TRPML1离子通道作为最主要的溶酶体钙离子通道蛋白对于溶酶体生物功能的调控具有至关重要的作用。

本文主要研究人员分子、细胞和发育生物学系的博士后研究员张晓莉介绍道：“溶酶体的主要功能是维持细胞的健康状态，溶酶体能够降解细胞内的有害物质。在压力条件下，细胞自噬降解废旧的细胞器和生物大分子后生成可再次利用的生物小分子，更有利于细胞维持健康状态。”

该研究项目负责人徐浩新教授介绍道：“如果缺少TRPML1离子通道，神经系统将会受到影响而产生退化。反之，若激活TRPML1离子通道则能够抑制神经系统的退化过程。”由此可见，溶酶体离子通道蛋白TRPML1很有可能对雷帕霉素的体内神经保护和抗衰老调控具有关键的作用。

据悉，密歇根大学安娜堡分校博士后张晓莉和陈薇为本文的第一作者，教授徐浩新（Lead contact），阮奔放为本文通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000252

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