JACS：(-)-Picrotoxinin的全合成学术资讯

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Picrotoxinin（PXN，Figure 2，1）是天然产物picrotoxane家族代表性的一员，其具有紧密且高度氧化的结构，并且在神经系统科学中作为工具化合物扮演着重要的角色。近日，美国Scripps研究所Ryan A. Shenvi教授课题组报道了(-)-picrotoxinin高效的全合成路线，总步骤为12步。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c05042）。

首先，作者提出的逆合成分析如Figure 2所示，picrotoxinin可由多烯2经过氧化而来，而关键的[4.3.0]壬烷骨架可由二甲基-(R)-香芹酮（3）和丙酰乙酸甲酯经偶联环化而来。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

然而，在进行两个片段的偶联反应时，作者发现单甲基取代的化合物13得到C1位错误构型的化合物14，而偕二甲基取代的化合物3可以得到正确构型的化合物4，dr值为20:1（Figure 3a）。基于试验结果作者提出反应的过渡态进行解释（Figure 3b）。之后作者又尝试用Cl、Br、CN基团取代的化合物进行Aldol加成，均没有取得成功（Figure 3c）,证明了在该步反应中偕二甲基的重要性。

具体的合成路线如下Scheme 1所示。以(R)-香芹酮为原料，其经过两次连续的甲基化得到化合物3。然后3在低温下形成烯醇负离子与镁络合，之后与丙酰乙酸甲酯发生Aldol 加成得到醇4。4在二氯亚砜的存在下发生消除得到化合物5，其随后发生5-exo-trig Aldol加成得到[4.3.0]壬烷骨架2。之后，作者使用NBS选择性地对2中异丙烯的双键进行溴化，同时形成醚键实现对羟基构型的保护，得到中间体6，这也有利于之后进行氧化。经过条件筛选，作者实现对双键的环氧化和双羟化，并通过随后的转内酯化得到8。8经过羟基导向的氧化得到醚9，其在TFDO作用下得到化合物10。10经Suaŕez断裂反应得到碘代物11，其在自由基条件下脱去碘，并进行水解得到12。最后，12经过羟基导向的氧化和消除，最终得到天然产物(-)-picrotoxinin。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

针对偕二甲基修饰的细节，作者指出，在GA9的生物合成途径中，P450氧化酶可以实现对偕二甲基的氧化（Figure 4a）。然而相似的脱甲基还没有在全合成中有所应用，在本次合成中作者对脱甲基化的工作进行了展示。其次，针对羟基导向的氧化，作者在不同的条件下得到了不同氧化状态的产物（Figure 4b）。对于脱碘步骤的选择性，作者指出是因为三丁基锡自由基空间体积较大，从而实现对立体选择性的控制（Figure 4c）。最后，作者还以(-)-picrotoxinin经mukaiyama羟基化反应得到(-)-picrotin。

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