Cell | 追踪肺腺癌中癌基因重组，还原突变历史

来源：BioArt

肺腺癌（lung adenocarcinoma，LADC）是肺癌中最常见的类型，死亡率很高。大部分的肺腺癌患者都由长期吸烟所致，吸烟通过诱发包括癌症相关基因（如KRAS、TP53）在内的全基因组范围内碱基替换和呼吸道上皮细胞的表观遗传改变，直接导致LADC。但是，约有25%的肺癌患者没有吸烟史，且多数为LADC。虽然非吸烟所致的LADCs和女性、亚洲人及二手烟、空气污染等环境因素有关，但这类LADC的病因和癌症形成过程目前并不清楚。

非吸烟的LADC患者常常携带基因变异，激活癌基因，如EGFR点突变，ALK、ROS1和RET的融合基因。这些基因的改变参与肿瘤的转化和形成，调控肿瘤的生长和存活；抑制相关酶类可提高LADCs晚期患者的治疗效果。这表明这些癌基因的改变对非吸烟的LADCs患者有非常重要的作用，但是这些致癌性基因的突变过程及突变时间目前还知之甚少。

2019年5月30日，韩国的Young Seok Ju和Young Tae Kim在Cell杂志上发表文章Tracing Oncogene Rearrangements in the Mutational History of Lung Adenocarcinoma，通过对138个LADC样本的全基因组测序数据进行分析，发现基因组重排驱动smoking-signature-low LADCs的形成；chromothripsis（染色体碎裂）、chromoplexy（也是一种复杂的重排）等复杂的基因组重排产生74%的已知融合癌基因，提出融合癌基因和点突变在肿瘤发生早期就已产生，揭示出内源性的突变过程驱动了LADC肿瘤形成。

全基因组测序（whole-genome sequencing，WGS）能够检测基因组水平的碱基替换，研究突变过程；观察基因组结构变异，分析复杂的重组过程，包括chromothripsis（染色体碎裂）【1】和chromoplexy【2】。对点突变和拷贝数变化的整合分析呈现出体细胞突变，包括癌症中关键癌基因突变的时间关系。研究人员对138例LADCs进行全基因组测序分析，发现高置信度体细胞突变，包括4136995个碱基替换和186170个插入突变；21420个体细胞基因重组，其中77%由893类复杂基因重组导致。基于COSMIC标准分析LADC的突变特性（mutational signatures），并分成signature 4-high（S4-high）（55个），signature 4-low（S4-low）（83个）两类。S4-high LADCs显示出诊断年龄更大、男性比例更高、KRAS突变更多、>10次的碱基替换更多等特点。S4-low LADCs则细分为癌基因突变、融合癌基因及未知融合癌基因组。

进一步分析39例融合癌基因组（FORs）的突变来源，其中10例LADCs由简单重组产生，包括大片段删除、reciprocal inversions（交互插入）、reciprocal translocations（交互易位）等；29例由复杂的基因重组产生，5例为涉及多条染色体的chromoplexy、2例为典型的chromothripsis（单条染色体内）、9例为涉及1-2条染色体的chromoplexy和chromothripsis共同作用、5例为多条染色体间chromothripsis等。LADCs中融合癌基因的形成由多种类型的复杂重组产生，这可能是正常呼吸道上皮细胞恶性癌变的起始事件，尤其对于非吸烟者。

通过整合分析点突变和基因组重排的可变等位基因及等位基因特异的拷贝数，研究人员对突变发生的时间进行追溯。S4-high LADCs中吸烟相关的癌基因突变和扩增发生于患者开始吸烟后，具体的扩增时间由于吸烟相关的突变缺乏时间特征而无法推断。在S4-low LADCs中，融合癌基因在组细胞的碱基替换中位数目达到1218时开始扩增，癌基因突变则在碱基替换中位数达到2255时开始扩增。据推断，S4-low LADCs每年积累大约45个碱基突变，如果碱基替换的速度在病人生命中恒定的，那么1218个突变的积累需要27年，突变开始于临床诊断的30年以前。从获得关键癌基因突变或者融合到S4-low LADCs的诊断中间有很长时间的潜伏期，研究表明复杂的重组（complex rearrangement）通过失活肿瘤抑制基因、扩增癌症相关基因等，提高突变细胞的生存能力，进一步驱动癌症的进展。

最后，研究人员对LADC亚型中共同的基因改变进行分析，发现突变过程和早期驱动癌基因的不同导致了基因组改变的差异。S4-high LADCs中癌症相关基因突变的数目远超过S4-low；亚型中频繁突变的基因种类不同，S4-high中STK11、KEAP1、SMARCA4、TP53、KRAS等基因频繁突变，而S4-low则在细胞周期调控基因上有频繁突变；融合癌基因驱动的LADCs中TP53的突变很少，但SETD2的突变很频繁，与点突变类型的LADCs不同。

总的来说，研究利用生物信息学手段揭示出内源的突变过程驱动肺腺癌的发生及非吸烟LADCs的发生机制，还原出不同类型LADCs中的突变过程及早期突变时间，对理解肺腺癌的发生提供了新的参考。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.013

制版人：珂

参考文献

1. Stephens, P.J., Greenman, C.D., Fu, B., Yang, F., Bignell, G.R., Mudie, L.J., Pleasance, E.D., Lau, K.W., Beare, D., Stebbings, L.A., et al. (2011). Massive genomic rearrangement acquired in a single catastrophic event during cancer development. Cell 144, 27–40.

2. Baca, S.C., Prandi, D., Lawrence, M.S., Mosquera, J.M., Romanel, A., Drier, Y., Park, K., Kitabayashi, N., MacDonald, T.Y., Ghandi, M., et al. (2013). Punctuated evolution of prostate cancer genomes. Cell 153, 666–677.