再取新进展 | 又双叒叕，9篇文章，曹雪涛团队揭示非编码RNA调节干扰素的产生

来源：iNature

有效诱导I型干扰素（IFN-1）产生，以确保对病毒感染的有效先天免疫应答。然而，如何加强这种反应仍有待探索。2019年6月18日，曹雪涛团队在Cell Research 在线发表题为“Interferon-inducible cytoplasmic lncLrrc55-AS promotes antiviral innate responses by strengthening IRF3 phosphorylation”的研究论文，该研究鉴定了一种新的细胞质长非编码RNA（lncRNA），lncLrrc55-AS，它驱动正反馈环以促进干扰素调节因子3（IRF3）信号传导和IFN-I产生。

该研究显示lncLrrc55-AS通过IFN-JAK-STAT途径在多种细胞类型中被病毒诱导。 LncLrrc55-AS缺陷型小鼠显示出弱化的抗病毒免疫应答，并且更容易受到病毒攻击。机制上，lncLrrc55-AS结合磷酸酶甲酯酶1（PME-1），并促进PME-1与磷酸酶PP2A（IRF3信号传导的抑制剂）之间的相互作用。 LncLrrc55-AS支持PME-1介导的去甲基化和PP2A的失活，从而增强IRF3磷酸化和信号传导。 PME-1表型缺失，发现lncLrrc55-AS缺失，导致IRF3磷酸化和IFN-I产生减少。总而言之，该研究鉴定出IFN诱导的lncRNA作为IFN-1产生的正调节因子，增加了对先天免疫和炎症中lncRNA介导的信号传导调节的机制洞察。

2019年5月10日，中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院曹雪涛，姜明红等人在Cellular & Molecular Immunology 在线发表题为“E3 ubiquitin ligase RNF170 inhibits innate immune responses by targeting and degrading TLR3 in murine cells”的研究论文，该研究通过免疫沉淀巨噬细胞中的TLR3结合蛋白，将环指蛋白170（RNF170）鉴定为结合TLR3的E3连接酶。 RNF170介导K766在TLR3的TIR结构域中的K48连接的多泛素化，并通过蛋白酶体途径促进TLR3的降解。 RNF170的遗传缺失在体外和体内选择性地增强TLR3触发的先天免疫应答。 研究结果揭示了RNF170通过促进TLR3降解选择性抑制TLR3触发的先天免疫反应的新作用（点击阅读）。另外，曹雪涛团队在2019年还发表了7篇文章，在免疫领域取得新突破（点击阅读）。

先天免疫反应是宿主防御入侵病毒的第一道防线。先天受体识别病毒成分并激活下游信号，包括干扰素调节因子3（IRF3）和核因子-κB（NF-κB）途径。转录因子IRF3的激活诱导I型干扰素（IFN-1）的产生，其在宿主防御病毒入侵中起关键作用。上游信号分子（例如，TBK1，IKKε）磷酸化IRF3，引发其二聚化和易位，它可以刺激IFN-1的表达。蛋白磷酸酶2A（PP2A）使IRF3去磷酸化，从而负调节IFN-I的产生。如何精确平衡IRF3的磷酸化和去磷酸化以确保适当的IFN-I产生，同时避免组织先天免疫反应期间的损害尚不完全清楚。

已知表观遗传调节因子在免疫细胞功能的调节以及免疫疾病的发病机制中发挥重要作用。长的非编码RNA（lncRNA）正在成为先天和适应性免疫的关键调节因子。 一些lncRNA直接与染色质修饰因子，异质核核糖核蛋白（hnRNPs）或转录因子相互作用以调节免疫相关基因的转录，而其他lncRNA形成多亚基复合物以调节先天免疫应答途径。细胞质lncRNA已显示通过调节翻译后修饰（PTM）或细胞代谢来控制信号组分的活性。此外，一些差异表达的lncRNA调节炎症先天反应和病原体逃避或宿主期间的存活 - 病原体相互作用。 LncRNAs还可以与信号分子相互作用，以控制不同的生物过程。

在先前的研究中，病毒感染诱导IFN-I依赖性lncRNA lnc-lsm-3b和IFN-I非依赖性lncRNA lncRNA-ACOD1的表达，其通过不同机制调节先天反应和病毒复制。该研究鉴定了一种新的细胞质长非编码RNA（lncRNA），lncLrrc55-AS，它驱动正反馈环以促进干扰素调节因子3（IRF3）信号传导和IFN-I产生。

该研究显示lncLrrc55-AS通过IFN-JAK-STAT途径在多种细胞类型中被病毒诱导。 LncLrrc55-AS缺陷型小鼠显示出弱化的抗病毒免疫应答，并且更容易受到病毒攻击。机制上，lncLrrc55-AS结合磷酸酶甲酯酶1（PME-1），并促进PME-1与磷酸酶PP2A（IRF3信号传导的抑制剂）之间的相互作用。 LncLrrc55-AS支持PME-1介导的去甲基化和PP2A的失活，从而增强IRF3磷酸化和信号传导。 PME-1表型缺失，发现lncLrrc55-AS缺失，导致IRF3磷酸化和IFN-I产生减少。总而言之，该研究鉴定出IFN诱导的lncRNA作为IFN-1产生的正调节因子，增加了对先天免疫和炎症中lncRNA介导的信号传导调节的机制洞察。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s41422-019-0193-0