观察糖尿病、肠炎、早产时人体的微生物，研究人员大吃一惊

来源：世界科学

导读：

在很多疾病（癌症、免疫系统疾病、糖尿病等）研究力求突破之时，这个方向为研究人员打开了新的视角——人体微生物。

近期，人类微生物组整合计划（iHMP）的研究成果发布，其致力于揭示人体微生物与人体健康的关系（不同于以往只解释人体微生物的种类）。

随着这些研究成果的发布，必将推动后续类似研究的爆发式增长。而在这些过程中取得的进展和突破，又将为我们揭示很多疾病的确切机制提供可能。

2008年，美国国立卫生研究院（NIH）资助了一个雄心勃勃的计划——人类微生物组计划（Human Microbiome project），该计划类似人类基因组计划（Human Genome project）。旨在描述生活在我们每个人身体内、外极其复杂的微生物。

六年后，该项目扩展为“人类微生物组整合计划”（iHMP），其目标是了解人体不同部位的微生物组如何随着时间的推移而变化，以及在怀孕或疾病等不同状态下的变化。

2019年5月29日，该计划有三项“明星研究”报告研究成果，发表在《自然》和《自然-医学》杂志上，涉及微生物组成与2型糖尿病、妊娠和炎症性肠病（IBD）的关系。

这次研究的独特之处在于：史无前例的大样本量！每项研究都包含了数千份血液样本、活组织切片和微生物化验标本的数据，这些数据来源于长期跟踪调查患者。

“一切都是相互关联的，所有一切都在协同变化。当微生物组发生变化时，人体就会有所反应，反之亦然。”

——柯蒂斯•哈滕豪尔（Curtis Huttenhower）

哈佛大学计算生物学家、炎症性肠病研究论文的主要作者

接下来，我们一起走近这三项研究！

斯坦福大学遗传学家迈克尔•斯奈德（Michael Snyder）在被诊断出患有2型糖尿病后，他将研究重点转向了这一疾病。

许多人像他一样，在病毒感染后被诊断出患有糖尿病，但是科学家们并不明白病毒感染和胰岛素之间的联系。

他的团队想知道——糖尿病患者或糖尿病前期患者对感染的反应与那些胰岛素功能正常的感染患者相同吗？

他们对106名参与者进行了为期4年的跟踪调查：

1/2志愿者属于糖尿病前期，即血糖水平升高，但还没有达到2型糖尿病的程度。这些患者认为自己很健康，科学家对这部分患者进行了跟踪研究——即每三个月采集一次血液、粪便和鼻腔样本，通过这些样本监测患者的血糖，并进行深度基因组测序，以确定肠道微生物群的组成，并观察随时间推移产生的变化。

如果病人报告说他们觉得不舒服、接受了疫苗接种、体重增加，或经历了其他重大压力事件（比如做了结肠镜检查），研究人员会更频繁地采样。

“我们对宿主的基因组、转录组、蛋白质组和代谢组进行了测序，”斯奈德对《科学家》杂志说，“当然，对微生物组也进行了测序。”

结果发现，糖尿病前期患者或胰岛素受体信号失调的患者对呼吸道病毒感染的反应出现了受损和延迟。

作者认为，这可能导致长期的、低水平的炎症，而炎症则会进一步导致糖尿病等疾病的加重和恶化。

糖尿病患者或糖尿病前期患者的鼻腔和肠道微生物群落对感染的反应不同于那些接受到健康受体信号的患者。

更重要的是，人与人之间微生物组成的差异要大于一个人生病或健康时体内微生物组的差异。这意味着“获取一个人健康时的个人信息非常非常重要，这样当他们生病的时候，你就能在第一时间看到微小的变化。”斯奈德说。

哈滕豪尔和他的同事在炎症性肠病（IBD）患者样本中发现一种特殊现象——这种疾病与肠道微生物有一定关系。

“这种疾病爆发的确切方式因人而异，其中一个令人惊讶的结果是，每个人都是如此的不同。”他说。

研究小组对132名患者进行了为期一年的跟踪调查，患者每两周向调查人员邮寄一次粪便样本。

研究人员还对患者每季度的血样和结肠镜活检结果进行了分析。

IBD是一种自身免疫性疾病，但样本显示不仅仅是免疫系统被破坏。两种IBD疾病——克罗恩病（一种原因不明的肠道炎症性疾病）和结肠炎的生物标志物（抗体形式）在血液中出现的同时，肠道微生物群发生了变化。

哈滕豪尔强调：“免疫系统不仅仅是在克罗恩病或溃疡性结肠炎患病期间被破坏，当肠道中出现微生物和生物化学变化时，免疫系统就会响应，进而全身反应，产生抗体，在疾病活跃期间尤其明显。”

这三项研究的最后一项跟踪的不是疾病，而是微生物多样性变化，因为它们与怀孕有关——尤其是那些导致早产的微生物。

当下存在的问题：科学家在提高早产儿的存活率方面取得了巨大的进步，但仍然无法预测早产的发生。

为了更好地了解这一人群中的早产问题，弗吉尼亚联邦大学的微生物学家和免疫学家格雷格•布克（Greg Buck）领衔的研究团队对参与人体微生物组计划妊娠微生物多组学研究（MOMS-PI）的1 527名妇女的样本子集进行了分析。

在这个子集里，孕妇大多为非裔，最终这些非裔孕妇早产的45名（指在怀孕后37周内生产）和90名足月产孕妇。

“关键在于，我们能否鉴别或捕捉这些微生物（甚至组学层面）的特征或信号，从而帮助预测早产风险，提示细菌导致早产的机制？”布克说。

早产特征或信号发生在孕早期！该研究小组确定了某些与早产有关的细菌类群。布克说，最令人惊讶的是，这些信号在怀孕早期似乎是最强的，而不是在孕妇即将分娩时。先前的研究表明，在妊娠的前三个月，阴道微生物群最为多样化，但在整个妊娠期间，这种多样性会有所减少，微生物群落以乳酸菌为主导。目前研究发现，潜在早产的迹象随着微生物的多样性增加而减弱，并渐渐消失。

这项研究对早产干预很有价值！没有参与这项研究的马萨诸塞大学（University of Massachusetts）营养微生物学家戴维•塞拉（David Sela）称这项研究“范围很广，做得很好！”并补充说，对早产相关微生物的鉴定，有朝一日将有助于为早产预测和干预提供信息。

韦仕敦大学微生物学家和免疫学家格雷戈尔•里德（Gregor Reid）并没有参与这三项研究中的任何一项，但他指出：

最近，《自然-医学》的研究发现，运动员和普通人肠道菌群的不同，那些长期运动的人，肠道里有一种专门吃乳酸的菌群，正是这种菌群助益了人体的运动耐力，不可思议？随着iHMP掀起的微生物与人体关系研究热潮，后续不可思议的发现多着呢！

资料来源：

Three Studies Track People’s Microbiomes Through Health and Disease