Cancer Research：缪洪明组报道巨噬细胞促进肿瘤转移的新机制

来源：BioArt

转移是恶性肿瘤致死的主要原因，而肿瘤微环境是转移发生的物质基础。微环境中的间质细胞，尤其是巨噬细胞，参与了多种肿瘤的转移过程【1】。巨噬细胞调节肿瘤转移的机制包括：与肿瘤细胞直接接触或者分泌活性因子间接诱导。前期研究表明代谢重编程是巨噬细胞活化的物质基础和调控手段【2,3】。尤其在肿瘤相关巨噬细胞（Tumor associated macrophage, TAM）中，甘油三酯代谢与巨噬细胞活化及肿瘤恶性进展密切相关【4,5】。然而，TAM甘油三酯代谢与肿瘤转移的关系尚不明确。

2019年8月24日，Cancer Research杂志在线发表了陆军军医大学（原第三军医大学）基础医学院缪洪明团队题为“Macrophage ABHD5 suppresses NF-κB-dependent matrix metalloproteinase expression and cancer metastasis”的研究论文，从肿瘤微环境中甘油三酯代谢重编程的角度，揭示了TAM脂肪水解活化因子ABHD5调节肿瘤转移的具体机制。

首先，该研究利用一种简易的体外细胞迁移模型，重点筛查了 TAM甘油三酯代谢重编程情况，发现脂肪水解活化因子ABHD5的表达呈现异质性。ABHD5表达水平低（ABHD5 low）的TAM与肿瘤细胞的迁移活性正性相关。其次，研究者在小鼠髓系细胞中通过转基因过表达ABHD5，后建立经腹腔或尾静脉的移植瘤模型，证实TAM ABHD5可抑制肿瘤细胞（MC-38和B-16）发生腹膜或者肺部转移。再次，进行机制探讨。经mRNA芯片筛查和通路富集分析，研究者发现ABHD5可显著抑制基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases , MMPs)家族的表达，而MMPs的促肿瘤转移作用已为大家熟知。

进一步经通路筛查和验证，研究者指出NF-κB（p65）信号是介导ABHD5调控MMPs表达的关键环节。而之前该团队已经发现ABHD5调控巨噬细胞线粒体活性氧、炎性小体及IL-1β分泌【3】。因此，研究者认为ABHD5调节的IL-1β分泌可能是NF-κB活化和MMPs表达的上游环节。通过阻断IL-1β、NF-κB（p65）及MMPs等环节，研究者在离体及在体模型上证实，巨噬细胞ABHD5/IL-1β/NF-κB/MMPs通路对肿瘤细胞迁移（转移）的调节作用。最后，研究者在MMTV-PyMT自发乳腺癌小鼠模型中证实，巨噬细胞ABHD5可抑制自发乳腺癌的肺转移。而临床样本统计也显示，TAM中ABHD5低表达与结直肠癌转移呈正相关。

据悉，尚圣兰博士和季欣然博士为该论文共同第一作者，陆军军医大学新桥医院临床医学研究中心副主任李咏生教授和陆军军医大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室副主任缪洪明副教授为共同通讯作者。

 缪洪明副教授简介

缪洪明，博士，男，1984年生，现为陆军军医大学（原第三军医大学）基础医学院副教授，生物化学与分子生物学专业以及免疫学专业博士研究生导师。现任中国抗癌协会肿瘤代谢专委会青年委员会委员、代谢免疫学组全国委员、重庆市免疫学会代谢免疫专委会秘书长、常务委员。主要以代谢与肿瘤微环境为研究方向。曾入选全国优秀博士后获资助者选介、第三军医大学优青人才、中组部重庆市青年拔尖人才。获重庆市科技进步二等奖1项。先后主持国家自然科学基金面上项目、青年项目、重庆市重点项目等课题10项，以第一或通讯作者（含共同）在Nature Communications（2016,2018）、Science Advances (2019)、Cell Reports（2014a,2014b）、Cancer Research（2018,2019）、Autophagy(2016)等SCI杂志发表论著。

原文链接：

https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/08/22/0008-5472.CAN-19-1059

参考文献

1.Qian BZ, Pollard JW. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell 2010, 141(1): 39-51.

2.Shi H, Kokoeva MV, Inouye K, Tzameli I, Yin H, Flier JS. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance. J Clin Invest 2006, 116(11): 3015-3025.

3.Miao H, Ou J, Ma Y, Guo F, Yang Z, Wiggins M, et al. Macrophage CGI-58 deficiency activates ROS-inflammasome pathway to promote insulin resistance in mice. Cell Rep 2014, 7(1): 223-235.

4.Miao H, Ou J, Peng Y, Zhang X, Chen Y, Hao L, et al. Macrophage ABHD5 promotes colorectal cancer growth by suppressing spermidine production by SRM. Nat Commun 2016, 7: 11716.

5.Xiang W, Shi R, Kang X, Zhang X, Chen P, Zhang L, et al. Monoacylglycerol lipase regulates cannabinoid receptor 2-dependent macrophage activation and cancer progression. Nat Commun 2018, 9(1): 2574.