攻破“癌症之王”的封锁线，新药物“墙裂”提升化疗效果

来源：学术经纬

在被称为“众病之王”的癌症中，胰腺癌因为治疗难、预后差而成为令人闻之色变的“癌症之王”。以最常见的胰腺癌类型胰腺导管腺癌（PDAC）为例，5年生存率还不到8%。

最近，《科学》子刊Science Advances上发表的一项新研究，有望帮助胰腺癌患者改善生存。荷兰特文特大学（University of Twente）的一支科研团队，筛选出一种新药物分子，可以提高化疗药物的效果，在胰腺癌小鼠模型中，肿瘤生长减少80％。

很多胰腺癌患者一经确诊即为晚期，已经失去了手术的最佳时机。而放疗和化疗药物，例如吉西他滨（gemcitabine），作为胰腺癌的标准治疗方法，也不足以阻止癌症发展。一个主要障碍在于，癌细胞周围有着“铜墙铁壁”：在胰腺癌的肿瘤中，超过90%的质量并非来自癌细胞，而是属于“肿瘤间质”，它们不仅会促进肿瘤生长和转移，还会阻挡化疗药物到达病灶。

为了寻找这层肿瘤屏障的薄弱之处，专注于研究肿瘤微环境的Jai Prakash教授，带领研究团队检查了约140位胰腺癌患者的组织样本，分析预后差异和肿瘤细胞/间质比例。最终发现，一种被称为整合素α5 （ITGA5）的蛋白对胰腺癌患者的总生存率起着决定性作用。体外实验表明，直接减少ITGA5基因的表达可以抑制肿瘤间质的产生！

▲ITGA5过量表达与患者总生存期降低有相关性（图片来源：参考资料[1]）

接下来的关键问题就是，能否找到一款优秀的药物帮助患者去攻击ITGA5呢？

功夫不负有心人，经过艰苦的筛选工作，这些研究人员从一类由1000多个氨基酸组成的大分子蛋白质中找出了一段氨基酸序列，可以有效地阻断ITGA5。那是一段只有7个氨基酸组成的拟肽类分子，他们将其命名为AV3。

▲AV3的化学结构（图片来源：参考资料[1]）

为了测试AV3的抗肿瘤作用，研究人员首先在三维培养基中培养出了带着“铜墙铁壁”的胰腺癌组织。在加入AV3和药物吉西他滨后，效果十分明显：由于间质的减少，肿瘤球体的生长速度显著变慢。

随后，研究者又在小鼠中展开体内实验，进一步验证AV3促进化疗的效果。他们把源自胰腺癌患者的肿瘤组织植入小鼠体内，培养出肿瘤模型小鼠。AV3和吉西他滨的组合，让小鼠体内的肿瘤生长得到明显抑制，比单独使用吉西他滨的效果更胜一筹。

▲AV3和吉西他滨联合治疗，让胰腺癌模型小鼠体内的肿瘤明显减小（图片来源：参考资料[1]）

肿瘤缩小，意味着为手术开辟了道路，已经可以对治疗有很大帮助。而Prakash教授表示，更高剂量的AV3加上抑制细胞生长的细胞抑制剂，甚至有望完全移除肿瘤。

有了如此喜人的试验结果，研究团队接下来计划推进临床试验。当然，在此之前需要验证AV3的安全性。为此他们已经在健康的志愿者身上展开试验，目前为止没有发现AV3有任何毒性反应迹象。

据悉，Jai Prakash已为AV3申请了专利，并成立了一家公司以加速开发这种新疗法，在不久的将来，希望新疗法可以尽快帮助胰腺癌患者提高生存率，有力对抗“癌症之王”。

题图来源：123RF

参考资料：

[1]Praneeth R. Kuninty et al. ITGA5 inhibition in pancreatic stellate cells attenuates desmoplasia and potentiates efficacy of chemotherapy in pancreatic cancer, Science Advances (2019). DOI: 10.1126/sciadv.aax2770

[2]New medicine may enhance the effect of chemotherapy on pancreatic cancer Retrieved Sep 6 2019 from https://www.utwente.nl/en/news/!/2019/9/512858/new-medication-may-enhance-the-effect-of-pancreatic-cancer-chemotherapy