肠菌能御寒？中国团队揭示“肠道菌群—肠—脑”互作调控对寒冷环境的适应机制

来源：肠道君营

ISME Journal：“肠道菌群—肠—脑”互作调控宿主代谢适应寒冷环境

来自中国科学院王德华研究组曾发现对于动物越冬具有重要意义的聚群行为（huddling）可提高布氏田鼠肠道菌群的丰富度和多样性，增加有益菌而降低有害菌的数量，提高代谢产物短链脂肪酸的含量，为宿主提供能量来源，通过菌群移植等多个实验揭示了肠道菌群介导聚群行为的能量节省机制，为理解肠道菌群与宿主的协同进化提供了新的视角。

近日，该研究组的一项最新研究，进一步揭示了肠道菌群与宿主之间相互作用调控动物对寒冷环境的代谢适应机制。

研究发现，布氏田鼠在低温环境下摄食量和产热增加，同时肠道中单胺类神经递质、增食类激素（ghrelin）、短链脂肪酸含量也明显增加，肠道菌群结构有明显改变。

通过配对饲喂（pair-feeding）实验（即对低温暴露的动物饲喂与常温对照组相同的食物量），验证了低温导致了肠道菌群的改变，而非摄食量增加所致。

恒温动物维持高而恒定的体温需要付出很高的代价。褐色脂肪组织（brownadipose tissue， BAT）产热（非颤抖性产热）是一种高效迅速的产热方式，受交感神经支配，在小型哺乳动物（包括冬眠动物）的体温调节中发挥关键作用。

那么，肠道菌群是如何影响动物的产热调节呢？通过菌群移植实验，结合药理学实验（注射β3肾上腺素能受体拮抗剂或PKA信号通路阻断剂）发现，当动物受到寒冷等信号刺激时，低温菌群通过激活去甲肾上腺素—PKA信号通路，促进了产热蛋白UCP1的表达。提高非颤抖性产热能力，维持恒定的体温。

此外，根据负反馈调控理论，进一步验证了宿主的神经递质去甲肾上腺素的增加反过来也会对肠道菌群的结构产生调节作用。

这项研究表明“肠道菌群—肠—脑”互作调控动物对寒冷环境的适应能力，揭示了非冬眠小型哺乳动物与其共生菌群的协同进化机制。

原文：The microbiota-gut-brain interaction inregulating host metabolic adaptation to cold in male Brandt’s voles(Lasiopodomys brandtii)

Cell Research：抗AD药物GV-971通过靶向肠道菌群发挥其抗阿尔茨海默病作用

9月6日，中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组在学术期刊Cell Research上报道了在阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease, AD）发病过程中，肠道菌群紊乱可诱发脑内神经炎症，导致AD认知障碍；中国原创国际首个寡糖类抗AD药物GV-971能通过调节肠道菌群发挥其治疗AD的作用。

研究团队发现肠道菌群失调导致包括苯丙氨酸、异亮氨酸等必需氨基酸在内的代谢产物产生异常，这些异常氨基酸释放到外周血液，可促进Th1细胞等外周免疫细胞的分化和增殖，进而增加外周促炎型Th1等免疫细胞向大脑中的侵润，诱发大脑神经炎症，导致AD认知功能障碍。

进一步研究发现中国原创寡糖类抗AD药物GV-971通过重塑肠道菌群平衡，降低肠道菌群代谢产物特别是苯丙氨酸和异亮氨酸的产生，降低外周与中枢炎症，减少脑内Aβ沉积和Tau过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。

原文：Sodium oligomannate therapeutically remodels gutmicrobiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation toinhibit Alzheimer’s disease progression

Cell：滥用抗生素导致肠道菌群紊乱影响机体对疫苗的免疫反应

来自斯坦福大学的团队招募了22位身体健康，年龄阶段在18到45岁之间的志愿者，分为两组，分别给予抗生素和安慰剂，再接种流感疫苗。发现服用抗生素所引起的肠道菌群紊乱，导致机体发生炎症反应和流感疫苗不良应答。

先随机给其中11位志愿者口服广谱抗生素5天（计为-3，-2，-1，0，1天）。采用的抗生素包括针对革兰氏阴性和阳性菌的新霉素（neomycin），针对革兰氏阳性菌的万古霉素（vancomycin）和针对厌氧菌的甲硝锉（metronidazole）。在口服抗生素3天后（第0天），注射流感疫苗。最后，在接下来一年中跟踪取样（计为1天到365天，样品包括粪便和血液）。

研究人员检测了抗生素对肠道菌群的影响。通过16SrRNA测序发现，口服抗生素组在第0天到第3天，肠道菌落数目达到最低值，比安慰剂组低3到4个数量级。之后，菌落数目又恢复正常水平。但值得注意的是，虽然菌落数目恢复，但菌群的丰富度和多样性却没有完全恢复。

接下来，研究口服抗生素后，志愿者们对流感疫苗的响应是否发生变化。选取之前三年都没有接种疫苗，体内流感抗体含量极低的志愿者。结果发现，与安慰剂组相比，在180天和360天，抗生素组对N1H1 A型加州流感病毒的中和能力降低，并且，在7天，抗生素组的IgG1和IgA水平也远低于安慰剂组，而IgG1和IgA正是流感疫苗所诱导，且针对N1H1 A型流感病毒的抗体。 

研究人员同时系统地研究了抗生素组-3天到7天血液细胞转录谱的变化。通过基因富集分析（GSEA），发现，接种流感疫苗后（1天到7天），两组志愿者的转录谱变化比较相似，都集中在对疫苗的响应上。而接种疫苗前（-3天到0天），两组区别就十分明显了。

首先，在细胞水平，与对照组相比，树突状细胞活化基因发生富集。通过流式细胞术确认，树突状细胞比例在0天和1天显着增加，接下来恢复原状，这与肠道菌群的变化一致。 

其次，在分子水平，作者发现转录因子AP1和Nur发生活化，而这两组转录因子信号，与一系列炎性因子，包括IL-6，IL-8和CXCL2相关。 

研究人员又对服用抗生素是否可以改变人体的血液代谢组（Metabolome）进行了研究。与安慰剂组相比，抗生素组志愿者的血液代谢组的确发生了巨大变化，主要体现在胆酸代谢途径和色氨酸代谢途径上。 

用高效液相色谱的方法验证了这一结论，也就是肠道菌群的主要作用是将肝脏所合成的一级胆酸（primary bile acid）修饰为二级胆酸（secondarybileacid），而研究人员发现，抗生素组的一级胆酸/二级胆酸比例明显高于安慰剂组，这也与肠道菌群的作用相吻合。 

由上面的结果可以看出，肠道菌群紊乱改变了人体对流感疫苗的响应，改变了血液细胞转录谱，同时，也改变了血液代谢组，那么，这三者之间是否具有联系呢？ 

研究人员发现，二级胆酸水平与AP1/Nur信号存在明显的负相关。石胆酸（Lithocholicacid，LCA）是人体主要的二级胆酸之一，也是胆酸受体TGR5最主要的激动剂。研究人员发现，抗生素组志愿者的石胆酸水平是安慰剂组的千分之一，与此同时，与AP1信号通路具有高度相关性。 

TGR5信号通路可以抑制NLRP3炎症小体的活化，而AP1信号与炎性因子的合成分泌密切相关，所以，研究人员推测，肠道菌群可以影响人体的炎症反应。与此同时，研究团队建立了胆酸途径与N1H1流感病毒对应的IgG1抗体响应之间的关系。发现二者之间具有高度的负相关。 

综上所述，服用抗生素所引起的肠道菌群紊乱导致了人体发生一系列反应，包括AP1/Nur炎症信号的活化，树突状细胞比例升高，血液代谢组变化，二级胆酸比例明显降低，最终导致了N1H1型流感病毒对应抗体响应不良。这也解释了疫苗无效的原因之一，也就是滥用抗生素。

原文：Antibiotics-Driven Gut Microbiome Perturbation AltersImmunity to Vaccines in Humans