无金属参与的萜类烯丙基C-H胺化反应

来源：CBG资讯

将复杂有机分子中的C-H键转化为其他基团可以高效构建新的分子，这类反应吸引了化学工作者的广泛关注。因此，人们发展了许多方法实现了C-H键向C-O、C-N与C-C键的转化。氮原子在生物活性分子中具有重要作用，通过C-H胺化的方式构建新的C-N键也是一种极具发展前景的反应。尤其是利用C-H胺化反应可以对萜类化合物进行修饰，可以进一步增加分子的结构多样性。

在萜类化合物的合成中，化学家们可以通过异戊二烯的环化构建萜类骨架，随后经C-H氧化（通常为苄位）增加羟基，这一策略在天然产物合成与后期结构修饰中均得到了广泛应用。同样的，如果可以实现烯丙位C-H胺化过程，也将有助于合成一系列新型含氮分子。另外，此方法还可以实现萜类化合物的选择性标记。

在复杂分子的C-H胺化反应中，位点选择性的控制一直是反应的难点所在（Scheme 1）。在萜类化合物烯丙位C-H胺化过程中存在活性较强的C=C双键，这进一步增加了反应的难度。在现有的方法中，如氮宾或自由基参与的C-H胺化，当有双键存在时均会发生叠氮化或烯烃加成反应。采用π-烯丙基复合物可以避免叠氮化反应，但会发生双键移位，导致反应的区域选择性难以控制，底物适用范围较窄。另外，在这些反应中，均需要特殊的氮源，这也是现有方法的局限所在。

1976年，Sharpless课题组报道了当量硒试剂参与的简单烯烃的烯丙位C-H胺化反应，但是收率较低、氮源易爆炸。此外，反应采用当量的硒试剂，原子经济性不好。最近，美国华盛顿大学的Forrest E. Michael课题组报道了新型萜类化合物的烯丙位C-H选择性胺化反应，反应仅需催化量的硒试剂，且具有良好的反应活性及区域选择性，官能团耐受性高。值得一提的是，该反应不会发生双键移位的副反应。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c06997）。

首先，作者采用4-苯基-1-丁烯（1）与4-硝基苯磺酰胺为模板底物进行条件优化。通过对配体等条件的优化，作者确定了最优条件为：Cy3PSe为催化剂、PhI(OAc)2为氧化剂、DCM为溶剂，底物于室温下反应，最终可以93%的收率得到目标产物。

确定最优反应条件后，作者对反应的一般性进行了考察（Scheme 2-3）。反应具有良好的官能团耐受性，酯基、保护的醇或胺、芳基硼酸、芳基或烷基卤代物等基团均能兼容反应条件。一级、二级及三级C-H键均可以通过这个方法实现胺化过程。当反应放大至克级规模时，仍能以66%的收率得到产物。此外，磺酰胺的取代基可以替换为Ns、Tces、Tfes及Nbos。当把催化剂Cy3PSe替换为N-杂环卡宾类型的IMeSe时，反应对于富电性的烯烃具有更好的效果。

随后作者设想是否可以采用这个方法对萜类化合物进行修饰（Scheme 4），从而合成新型含氮化合物。其中，一取代、二取代或三取代的烯烃均能适用反应条件，而且均可以得到单一异构体。对于非环状三取代烯烃底物，胺化发生在烯烃取代较多的一侧，而且与第三个取代基成反式排列。对于环状三取代烯烃底物，会得到环内取代的胺化产物。值得注意的是，采用硒试剂进行胺化的选择性与现有方法（如氮宾、自由基或π-烯丙基复合物参与的C-H胺化）均不同。为了进一步说明反应的高效性，作者利用此方法也实现了生物活性分子的修饰。

为了对反应的机理进行研究，作者分别进行了原位膦谱、活性胺化试剂的验证等实验，最终作者提出的反应机理是：1）Cy3PSe首先被PhI(OAc)2/RSO2NH2氧化为中间体A；2）A经ene反应及[2,3]-sigmatropic重排得到胺化的中间体；3）胺化中间体被PhI(OAc)2/RSO2NH2氧化生成产物，并再生中间体A。

小结：Forrest E. Michael课题组发展了新型硒催化的烯丙基C-H胺化反应，反应具有广泛的适用范围与良好的区域选择性，为C-N键的构建提供了新型方法。