阻断HER2和CD47清除放疗抵抗乳腺癌细胞学术资讯

来源：BioArt

近年来，随着临床早期诊断和治疗的不断发展，乳腺癌患者的总体预后较前已有了明显改善。然而，诸多研究表明多数患者的肿瘤依然会在治疗后不同时期内复发。因此，开发新的更有效的治疗方案，进一步控制肿瘤复发、改善患者预后是目前乳腺癌研究领域面临的重要问题。

放疗是乳腺癌术后治疗的主要辅助手段之一, 研究表明其可降低肿瘤复发率，延长患者生存期。然而部分肿瘤细胞在受到放疗损伤的同时，其基因表达会因自身或环境变化而改变，获得适应性抵抗能力，导致治疗失败。为进一步增加乳腺癌患者的存活率，目前已有越来越多的临床试验尝试通过放疗联合免疫治疗控制肿瘤进展和复发。然而，鉴于放疗可重塑肿瘤微环境，诱导众多促存活因子和免疫抑制性因子表达和释放，帮助肿瘤抵抗联合治疗。因此，理解放疗引起的免疫抑制性因子表达的变化及其调控机制，对阐明肿瘤适应性抵抗机制、选择合适的联合治疗策略以改善患者预后具有十分重要的意义。

近日， Nature Communications在线发表了加州大学戴维斯分校李健健教授团队的研究成果，题为：Dual blockade of CD47 and HER2 eliminates radioresistant breast cancer cells。该研究发现多种乳腺癌细胞（包括三阴乳癌细胞）在体内、外放疗过程中均可被诱导表达HER2和CD47，为理解乳腺癌细胞抵抗放疗、逃避免疫监视的机制提供了新的视角。

该研究发现HER2和CD47高表达患者预后不良，进一步研究表明放疗后复发的乳腺癌组织以及放疗抵抗的多种乳腺癌细胞中HER2和CD47均呈高表达状态，且HER2阳性乳腺癌细胞或组织中CD47表达水平较HER2阴性细胞或组织更高。HER2表达升高可通过激活下游多条信号通路增强细胞的增殖和侵袭能力、促进血管和淋巴管生成，抑制细胞凋亡；CD47则可通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。因此，放疗条件下存活的肿瘤细胞高表达HER2和CD47，不仅可增强细胞本身的增殖和存活能力，同时也可抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，共同促进肿瘤复发。

为什么放疗抵抗的肿瘤细胞中HER2和CD47表达均显著升高？增强肿瘤恶性表型的HER2和使细胞逃避免疫监视的CD47这二者之间是否存在调控关系？二者如何相互影响和调控？李教授团队发现，通过应用CRISPR技术、抗体和抑制剂等多种手段抑制HER2或CD47可同时降低二者的表达水平以及阳性细胞比例。阻断肿瘤细胞表面的CD47和HER2不仅可增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬能力，也可抑制肿瘤细胞自身的增殖、侵袭以及对放疗的抵抗能力。进一步研究发现CD47启动子区存在NF-κb结合的motif，肿瘤细胞通过活化HER2-NF-κb信号途径调节CD47表达。体内实验发现同时阻断HER2和CD47膜蛋白，可有效增加放疗抵抗肿瘤对射线的敏感性，增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。

图放疗抵抗乳腺癌细胞膜表面CD47和HER2相互调控且协同增强肿瘤细胞恶性表型示意图。

综上，该研究揭示了乳腺癌细胞通过上调HER2和CD47增强自身增殖、侵袭和存活能力，逃避巨噬细胞吞噬的机制，也提出联合阻断HER2和CD47膜蛋白可能是提高乳腺癌放疗敏感性的新策略，对丰富乳腺癌患者治疗的可选方案具有重要的参考价值。

来源：BioGossip BioArt

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652501188&idx=5&sn=365c6cd904f88865d4626958ca1e4ce9&chksm=84e26770b395ee66d4e1f246c294bbfe09bfd34a3c03e2870ba8500dca84c0c5dc99677babc9#rd

电话：（010）86409582

邮箱：kejie@scimall.org.cn