专家点评PNAS：何向伟团队揭示着丝粒重定位造成倒转减数分裂和生殖隔离

来源：BioArt

着丝粒在染色体上的位置是由一种组蛋白H3的变体CENP-A通过表观遗传机制决定，并在细胞分裂过程中保持稳定。越来越多的证据表明在进化过程中着丝粒的位置发生重新定位（称为“进化新着丝粒”），这一现象被认为对物种形成可能非常重要。然而，关于着丝粒高稳定性的分子机制及其生物学功能和意义还尚未明确。

2019年10月9日，浙江大学生命科学研究院何向伟实验室在PNAS在线发表了题为Centromere repositioning causes inversion of meiosis and generates a reproductive 的研究论文。该研究揭示了通过调控着丝粒定位和生殖隔离的关系。

本研究发现在裂殖酵母中，经过减数分裂，特定内层动粒的破坏（如mhf2Δ）会致使三条染色体的其中一条染色体随机发生着丝粒重定位（即原着丝粒失活和新着丝粒的形成）。重定位的新着丝粒不对称地形成于失活着丝粒附近的异染色质区域，并顺利进行有丝分裂（图 1A）。当携带重定位着丝粒的细胞与携带原着丝粒的野生型细胞杂交，其子代的存活率极大程度地下降（<50%）（图 1B），而携带相同的重定位着丝粒的细胞杂交就能产生正常数目的子代。因此，这些结果表明重定位着丝粒能造成生殖隔离，并为进化新着丝粒在物种进化中起作用提供实验证据。有意思的是，在纯合杂交后的减数分裂过程中，携带相同的重定位着丝粒的染色体以倒转的方式完成减数分裂（即姐妹染色单体在减数分裂I期分离，同源染色体在减数分离II分离，称为“倒转减数分裂”），而同一细胞内的携带原着丝粒的染色体则进行经典减数分裂（图 1C）。这一现象表明减数分裂过程并非按照既定步骤一层不变，具有高度灵活性。

图1

卢敏博士为本文第一作者，何向伟教授为本文的通讯作者。

原文链接：

www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1911745116

专家点评

杜立林研究员（北京生命科学研究所）

在科学史上，重大突破往往来自于机缘巧合的意外发现。何向伟教授实验室刚刚发表的这项工作就是从意想不到的现象出发，通过细致严谨的分析，得到一系列重要新认识的一个例子。何教授实验室在利用裂殖酵母研究着丝粒相关的表观生物学机制的过程中，偶然发现了一个神奇的突变体表型：当 mhf2 基因缺失的杂合二倍体进行减数分裂时，所有活下来的 mhf2 基因缺失的单倍体后代都发生了一条染色体的着丝粒失活。发生了着丝粒失活的那条染色体上产生了一个新着丝粒，位于近着丝粒区。移位的着丝粒在回补了正常的 mhf2 基因之后仍能稳定存在，并且不依赖于近着丝粒区的异染色质。这些发现对理解着丝粒的位置决定和维持的机制有重要价值，也为研究着丝粒位置改变建立了一种新的实验模式。

故事到这里并未结束。通过分析发生了着丝粒移位的裂殖酵母菌株在有性生殖过程中的表现，作者发现，在二倍体中，如果两条同源染色体的着丝粒位置有差别，减数分裂产生的单倍体后代存活率下降，造成了杂交不育的效果。反之，如果两条同源染色体中发生了同样的着丝粒移位，减数分裂产生的单倍体后代就能正常存活；不可思议的是，这种表面看起来正常的减数分裂其实与普通的减数分裂有本质的差别。通过显微观察，作者发现，着丝粒移位的染色体在第一次减数分裂时就发生姐妹染色单体的分离，而同源染色体要到第二次减数分裂时才分离。也就是说，这是一种次序颠倒的减数分裂，在单着丝粒染色体的生物中，之前只在人的卵母细胞减数分裂中观察到过，背后的机制几乎全无所知。如巴斯德所说，“机遇只青睐那些有准备的头脑”。何教授实验室在这项研究工作中，将偶然发现成功地转化成有突出科学价值的成果，为着丝粒、减数分裂和进化这几个领域同时带来了新认识、新思路、新方法。