Nature亮点：HPV免疫应答可抵御皮肤癌

来源：BioArt

免疫应答遭到抑制，很有可能增加罹患病毒感染相关的肿瘤的概率【1】。有报道指出，皮肤鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，简称SCC）与beta型人类乳头瘤病毒（beta human papillomavirus，简称β-HPV）相关，而免疫应答受到抑制的病人，罹患此种肿瘤的概率是健康人群的一百倍以上【2-4】。但是，学界对于皮肤癌与HPV之间的因果关系并没有给出明确的答案。

2019年10月31日，来自美国哈佛大学和麻省总医院的Shadmehr Demehri研究组在Nature杂志上发表题为Immunity to commensal papillomaviruses protects against skin cancer的文章，发现对于健康人群，针对HPV的T细胞免疫应答可以有效抑制皮肤癌，而对于免疫应答障碍的病人，T细胞免疫应答缺失，罹患皮肤癌的概率也显著增加。

为了研究HPV与皮肤癌之间的关系，作者同时采用了小鼠HPV病毒感染模型（mouse papillomavirus type 1，简称MmuPV1）和小鼠化学诱导或紫外线诱导皮肤癌模型。

具体来说，作者选用Balb/c背景野生型小鼠，在感染MmuPV1两个月后，用导致皮肤癌的药物7,12-dimethylbenz[a]anthracene DMBA-12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate TPA（简称DMBA–TPA）处理30周（即MmuPV1/DMBA–TPA）【5】。作者发现，与未感染MmuPV1的对照组小鼠相比，感染MmuPV1的小鼠，皮肤肿瘤的出现时间明显延迟，肿瘤数目和体积明显降低。接下来，作者研究这一现象是否与感染MmuPV1所引起的T细胞免疫应答相关。作者采用T细胞免疫应答缺失的CD4-/-CD8-/-小鼠，分别转输入未感染MmuPV1和感染MmuPV1小鼠的T细胞，结果显示，转输后者小鼠皮肤产生的融合疣更少，而融合疣越多，表示小鼠T细胞响应越弱。最后，作者为了排除不同品系小鼠的影响，采用FVB小鼠，发现了同样的现象。综合上述结果，作者确定，感染MmuPV1引起T细胞免疫的小鼠，或者是自身T细胞缺失，但是转输入MmuPV1所活化的T细胞的小鼠，对致癌药物DMBA–TPA所诱导的皮肤癌模型，都具有抑制作用。

在紫外线诱导小鼠皮肤癌模型中，同样具有类似的现象。作者采用SKH-1小鼠【6,7】，在感染MmuPV1三个月后，进行紫外线照射，每周3次，持续25周（UVB; 100 mJ cm-2），结果显示，与未感染MmuPV1的对照组小鼠相比，感染MmuPV1的小鼠肿瘤数目和体积明显下降。上面这些结果说明，MmuPV1对紫外线所诱导的皮肤癌模型，同样具有抑制作用。

上述结果均来自于小鼠模型，所以最后，作者研究了可以感染人类的HPV是否同样具有抑制皮肤癌的作用。作者采用鳞状皮肤肿瘤样本，进行25种β-HPV RNA原位杂交实验。结果发现，与正常皮肤样本相比，肿瘤样本基本上检测不到HPV RNA。另外，同样罹患鳞状皮肤肿瘤的病人中，免疫应答障碍的病人，肿瘤中β-HPV要少于临近的正常组织；而免疫应答正常的病人，这一区别则明显的多。于此同时，β-HPV荷载量与组织浸润CD8+T细胞水平呈现正相关趋势。十分值得注意的是，来自于β-HPV的E7多肽可以活化来自健康人群面部皮肤的CD8+T细胞。综合上述结果可以说明，HPV可以有效地抵御皮肤癌这一现象，在人类中同样适用。并且，作者还提出了一种可能机制，即HPV募集和活化了CD8+T细胞，从而起到抗癌作用。

总之，作者同时采用了小鼠和人类样本作为研究对象，一是确认和加深了HPV可以抵御皮肤癌这一结论，二是为临床研究提供了更加直接的依据。对于小鼠，作者选取了不同背景的小鼠作为研究对象，并且应用了化学药物和紫外线两种诱导皮肤癌的模型，从深度和广度两方面研究HPV与皮肤癌之间的关系。值得一提的是，皮肤癌模型诱导时间长达25-30周，这一时长在小鼠疾病模型中不算短。对于人类样本，作者根据是否产生免疫应答缺陷，将病人分为两组，不但对比了正常组织与癌变组织在HPV荷载量和CD8+T细胞的浸润程度两方面上的区别，还研究了HPV组分对CD8+T细胞的影响，得出来自于β-HPV的E7多肽可以活化来自健康人群面部皮肤的CD8+T细胞这一结论。综上所述，这份工作提出了人体共生病毒HPV对人类有益的一面，并且提出了一种依赖于T细胞免疫应答来抵御皮肤癌的新方法。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1719-9

参考文献

1. Grulich, A. E., van Leeuwen, M. T., Falster, M. O. & Vajdic, C. M. Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a metaanalysis. Lancet 370, 59–67 (2007).

2. Nehal, K. S. & Bichakjian, C. K. Update on keratinocyte carcinomas. N. Engl. J. Med. 379, 363–374 (2018).

3. Wang, J., Aldabagh, B., Yu, J. & Arron, S. T. Role of human papillomavirus in cutaneous squamous cell carcinoma: a meta-analysis. J. Am. Acad. Dermatol. 70, 621–629 (2014).

4. Chockalingam, R., Downing, C. & Tyring, S. K. Cutaneous squamous cell carcinomas in organ transplant recipients. J. Clin. Med. 4, 1229–1239 (2015).

5. Ingle, A. et al. Novel laboratory mouse papillomavirus (MusPV) infection. Vet. Pathol. 48, 500–505 (2011).

6. Uberoi, A., Yoshida, S., Frazer, I. H., Pitot, H. C. & Lambert, P. F. Role of ultraviolet radiation in papillomavirus-induced disease. PLoS Pathog. 12, e1005664 (2016).

7. Wang, J. W. et al. Immunologic control of Mus musculus papillomavirus type 1. PLoS Pathog. 11, e1005243 (2015).