王斯瑶等揭示组蛋白修饰H3K4me2在DNA损伤修复过程中的关键作用学术资讯

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细胞内的DNA每时每刻都会受到来自代谢活动或外界造成的各种损伤。当DNA损伤发生时，细胞活动会中止，以便于DNA 修复蛋白接近并清除损伤。如果损伤得到及时修复，细胞活动和功能会恢复正常，继续参与发育和衰老的过程。相反，如果修复没有及时进行，就会造成细胞功能异常，从而导致发育障碍、癌症以及早衰。因此，了解DNA损伤修复的机制可以帮助人类理解疾病与衰老的成因。近年来的研究多集中于探究DNA损伤后的识别和修复过程，然而当损伤被修复以后，细胞功能如何恢复正常，是否能完全恢复到损伤前的状态，则知之甚少。

近日，德国科隆CECAD （德国衰老相关性疾病研究中心）Björn Schumacher团队（第一作者为王斯瑶博士）在Nature Structural & Molecular Biology杂志上发表文章H3K4me2 regulates the recovery of protein biosynthesis and homeostasis following DNA damage，在被紫外线照射过的线虫Caenorhabditis elegans上首次发现了一个被DNA 损伤所激活的组蛋白修饰：H3K4me2。这一组蛋白修饰可以帮助损伤修复后的细胞重启蛋白生成，重建蛋白平衡稳态，从而维持损伤后生物体的发育和衰老过程。H3K4me2是与DNA紧密相连的组蛋白上的甲基化修饰。研究人员发现在DNA损伤发生后H3K4me2会逐渐累积并在24小时后达到峰值，之后逐渐回落。H3K4me2在DNA损伤后的短暂升高说明它有可能参与了DNA损伤修复的过程。为了验证这个假设，研究人员利用甲基化酶突变体来降低H3K4me2水平。果不其然，这些缺失了H3K4me2的线虫无法在DNA损伤后恢复正常的发育过程且其寿命大幅缩短。相反，如果人为升高H3K4me2水平，则可以使线虫对DNA损伤更加耐受，能更快的在DNA损伤后恢复发育过程，并且大幅减小了DNA损伤对寿命的负面影响。尽管DNA损伤导致的H3K4me2升高有利于线虫从损伤中恢复，在之后的实验中却发现H3K4me2并不参与DNA损伤的修复过程，而是影响了DNA修复完成之后细胞功能的恢复过程。借助ChIP-seq和RNA-seq技术研究人员进一步确定了H3K4me2的短暂升高激活了蛋白合成及蛋白稳态的相关基因的转录，从而调节细胞功能恢复。此外，蛋白合成抑制剂cycloheximide显著抑制H3K4me2累积所导致的DNA损伤耐受现象，进一步证明了H3K4me2通过调控蛋白合成而促进了损伤后细胞功能的恢复。

这一研究发现了蛋白的合成和稳态有助于细胞从损伤后恢复正常的生理功能，并且组蛋白修饰（H3K4me2）在这个过程中发挥着主导作用。此外，通过调节组蛋白修饰，可以有效的限制DNA损伤所导致的不良后果。这一发现将有助于开发针对发育障碍和早衰类遗传疾病的治疗手段。鉴于DNA损伤在正常的衰老过程中也发挥着重要作用，该研究也可以应用在预防和延缓衰老的领域。

此外，第一作者王斯瑶博士所在的研究组位于德国科隆CECAD （德国衰老相关性疾病研究中心）Schumacher lab 正在招聘优秀博士生和博士后，希望有细胞生物学和遗传学背景的同行积极申请，有意者可以直接联系 b joern.schumacher@uni-koeln.de或siyao.wang@uk-koeln.de。

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