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科技工作者之家 2020-11-06
程序化死亡分子1(PD-1)为I型跨膜糖蛋白,是免疫反应中重要的负性调控因子。在正常情况下,PD-1通过与其配体PD-L1、PD-L2结合抑制T淋巴细胞的功能,从而抑制自身免疫应答。 PD-1是免疫反应中重要的检查点分子之一,主要在外周组织中的成熟细胞毒性T淋巴细胞上和肿瘤微环境(TME)中表达。研究发现,PD-1的两个配体,PD-L1和PD-L2由肿瘤细胞表达,从而导致免疫耐受。近年来,免疫检查点阻滞剂抗PD-1、抗PD-L1抗体已用于治疗多种人类肿瘤,如黑色素瘤、肾细胞癌、NSCLC、霍奇金淋巴瘤。研究表明,尽管已广泛使用PD-L1作为有利的生物标志物,病人对抗PD-1/PD-L1药物的反应率仍然只达到20%-40%左右。目前,免疫检查点治疗(ICT)针对PD-1/PD-L1的基本机制还未完全了解。近期研究表明,PD-1在缺乏适应性免疫的癌症中起重要作用。但是,PD-1在肿瘤细胞上表达的潜在功能和机制仍然未知。
近年来,以CTLA-4、PD-1和PD-L1等为靶点的免疫检查点抑制剂也广泛应用于临床。但是,在使用这些药物的同时,有些患者出现了其他免疫相关的反应,如肿瘤病变或者肿瘤外观的初始增大,随着药物的继续使用,肿瘤负荷将会减轻,这种临床反应被称为假进展(PPD)。有些患者即在使用药物治疗后,患者的病情非但没有好转,肿瘤反而生长加快,病情恶化,这就是超进展(HPD)。但是,HPD的机制尚未明确。该研究可能为PPD和HPD提供解释。即当抗体有效激活T细胞时,肿瘤细胞被激活的T细胞破坏。但是,如果患者在刚开始使用抗体治疗后,活化的T细胞水平较低,不足以消灭肿瘤细胞,则肿瘤会通过激活肿瘤固有的PD-1/PD-L1功能而更快地生长,并在T细胞过度激活后发生退化,称为PPD。相比之下,某些病人本身免疫力低下,抗体激活的T细胞一直处于低水平状态,或肿瘤细胞上PD-1/PD-L1表达适当升高的情况下,抗体介导的治疗会增强肿瘤细胞的生长并增强抗肿瘤免疫力,从而导致HPD发生。该研究为这一观点提供了进一步数据支撑,即在进行PD-1/PD-L1阻断后,T细胞的活化与肿瘤细胞生长之间的平衡可能对于免疫检查点治疗的临床结果至关重要。
图1 肿瘤细胞表达PD-1/PD-L1,PD-1/PD-L1通过调节包括AKT和ERK1/2途径在内的经典信号通路来抑制肿瘤细胞的生长。
图2 (A)靶向PD-1/PD-L1的抗体有效激活T细胞,因此肿瘤细胞被识别并消灭。(B)靶向PD-1/PD-L1的抗体激活肿瘤细胞并抑制T细胞的活化,最终发生HPD
来源:中国科学院
原文链接:http://www.cas.cn/syky/202011/t20201105_4765483.shtml
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