突破！北京大学肖伟团队发现脂质蛋白运输的关键控制蛋白

来源：iNature

在体内有效递送特定货物对分泌途径构成了重大挑战，该途径将约30％的基因组编码的产物进行运输。新合成的蛋白质和脂质货物通过COPII包被的小泡通过内质网（ER）上的GTPase SAR1组装而进入分泌途径，但是脂质运载脂蛋白如何与ER中的普通蛋白质货物区分开并被选择性分泌不清楚。2020年11月12日，北京大学肖伟团队在Cell Matabolism 在线发表题为“Receptor-Mediated ER Export of Lipoproteins Controls Lipid Homeostasis in Mice and Humans”的研究论文，该研究显示此过程由GTPase SAR1B和SURF4（高效货物受体）定量控制。虽然这两个基因都与人类的脂质调节有关，但小鼠Sar1b或Surf4的肝失活会选择性地将血浆脂质消耗至接近零，并保护小鼠免于动脉粥样硬化。这些发现表明，SURF4与SAR1B之间的配对可协同运行专门的，剂量敏感的循环脂质转运程序，同时进一步暗示了潜在的临床转化方法可治疗动脉粥样硬化和相关的心脏代谢性疾病。内质网（ER）与高尔基体之间通过包被的囊泡进行的双向运输维持了分泌途径的功能，这是一种必不可少的过程，可以传递大量货物来协调多细胞生物之间的细胞间串扰和协调。响应于不同的营养状况，最初的分泌蛋白和脂质的生物合成之后，COPII从内质网产生了发往高尔基体的运输小泡。COPII复合体的组装在小GTPase SAR1激活后启动。激活的SAR1吸收内层SEC23 / SEC24，然后吸收外层SEC31 / SEC13，从而包装货物并使ER膜变形以产生运输囊泡。COPI包被的囊泡以小GTPase ARF1调节的方式介导高尔基体内以及逆行的高尔基体到ER转运以及ER驻留蛋白的回收或再循环。在数量和质量上高度可变的大量分泌性货物通过COPII包囊进入分泌途径，这使得货物选择性成为分泌途径的根本挑战。在特殊的组织中，包括肝脏和高等真核生物的肠道中，大量脂质被装载到独特的脂质载体上，包括极低密度脂蛋白（VLDLs）和乳糜微粒（CMs），以转运到血液中并在体内维持。循环的VLDL和CM进一步代谢为低密度脂蛋白（LDL）和乳糜微粒残留物，从而将水不溶性脂质作为结构基石或燃料来源运送到其他组织。经典的人类遗传和生化研究发现，LDL依赖于专用受体才能通过网格蛋白包被的内吞小泡有效进入细胞。关于胞外途径，SAR1B突变引起先天性代谢紊乱乳糜微粒保留病（CMRD）。患有这种疾病的婴儿由于乳糜微粒保留在小肠肠上皮细胞中而导致饮食脂质和脂溶性维生素吸收不良，并伴有发育不良。遗传数据暗示SAR1B参与脂蛋白的运输，脂蛋白是一类非常规货物，其特征是其独特的生化成分，大尺寸和丰度。然而，当前的细胞模型尚不能概括体内有效的脂质分泌，因此，这一局限性阻碍了我们对确保独特脂质载体和COPII机制之间精确识别的细胞机制的进一步理解。人类遗传学和细胞生物学研究表明，LMAN1是凝血因子V和VIII以及α1-抗胰蛋白酶和组织蛋白酶C和Z的货物受体。然而，在哺乳动物中，货物受体的其他例子很少，更不用说阐明它们的生理体内功能了。在这里，该研究报告了针对脂蛋白的选择性转运程序，该脂蛋白由两个调节因子SAR1B GTPase和SURF4（一种跨跨膜货物受体）配对定义。进一步发现，小鼠肝中Sar1b的丢失会选择性地耗尽血浆脂质组，而不会影响经典的分泌蛋白。生物化学确定SURF4是与SAR1B配对的高效COPII货物受体。 文章模式图（图源自Cell Metabolism ）GWAS和功能表征进一步确定了人类血浆LDL-胆固醇和SURF4之间的强关联，而肝Surf4的急性失活导致小鼠血浆脂质和脂蛋白几乎完全消失，因此可以保护小鼠免受PCSK9加饮食挑战引起的动脉粥样硬化。出人意料的是，SURF4与带有APOB和APOA1的脂蛋白选择性地相互作用。主动回收利用可使SURF4充当限制性的剂量依赖性因子，以支持脂质载体的强劲转运。因此，SAR1B与SURF4之间的协同配对定义了血浆脂质的定量ER输出，这一见识为治疗病原性血脂异常和动脉粥样硬化提供了潜在的靶标。