重大进展！苏佳灿/陈晓/陈啸飞研究团队揭示骨质疏松和骨折愈合治疗新靶点学术资讯

来源：iNature

目前，全世界有超过2亿人罹患骨质疏松症，50岁以上人群中，骨量丢失导致老年人骨折风险及死亡率快速上升，每5名男性或3名女性中就有一人可能遭遇骨质疏松骨折。破骨细胞和成骨细胞共同维持骨代谢的平衡。抗骨吸收药物单纯抑制破骨细胞功能，阻碍了正常骨改建，对已经发生的严重骨质疏松效果不佳，存在影响骨折愈合的风险。近年来，促骨形成的靶点和药物越来越受到科研人员的重视。

2020年11月19日，海军军医大学苏佳灿/陈晓/陈啸飞研究团队在SCIENCE ADVANCES 杂志在线发表了题为“Targeting Actin-Bundling Protein L-Plastin as an Anabolic Therapyfor Bone Loss”的研究成果，该研究发现L-Plastin可以作为治疗骨质疏松和促进骨折愈合的潜在靶点。L-Plastin（LPL）是肌动蛋白捆绑蛋白Plastin蛋白家族成员之一，其广泛表达于哺乳动物的髓系细胞中，如巨噬细胞，淋巴细胞，在细胞伪足形成，细胞迁移等过程中发挥非常重要的作用。单核细胞在巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和核因子κB配体受体（RANKL）的诱导下形成破骨前体细胞，前体细胞融合形成成熟破骨细胞。破骨前体细胞可释放血小板生长因子BB（PDGF-BB）刺激CD31hiEmcnhi血管（H型血管）形成，促进骨形成。增加破骨前体细胞的数量能够促进H型血管形成，进而促进骨形成。

图1 .L-Plastin敲除小鼠骨量显著上升

研究团队构建了L-Plastin敲除小鼠，发现敲除小鼠骨骼中破骨前体细胞数量显著增加，H型血管生成增多，小鼠骨量显著增加，骨皮质厚度明显增加（图1）。进一步研究发现，L-Plastin参与调节破骨前体细胞丝状伪足的形成，影响破骨前体细胞的融合，调控成熟破骨细胞的形成，这一过程受PI3K-AKT-SP1信号通路的调节（图2）。通过制备新型L-Plastin共价生物色谱柱，运用研究团队自主设计的药物靶点MPTS共价固定化生物色谱-全二维液质联用分析系统(Acta Pharmaceutica Sinica B, 2020, 10(10): 1856-1865, IF 7.097)，成功从中药黄芩中筛选得到L-Plastin特异阻断药物千层纸素A。研究团队发现千层纸素A能够减少小鼠绝经后骨质疏松骨量丢失，促进股骨干骨折愈合，同时申请了两项国家发明专利。

图2.L-Plastin调控破骨前体细胞丝状伪足形成

本项工作首次揭示了L-Plastin蛋白在破骨前体细胞融合中的作用，探究了其分子机制，阐明了L-Plastin蛋白与骨代谢过程之间的内在联系以及成骨破骨偶联的相关关系，丰富了人们对L-Plastin这一重要的肌动蛋白-捆绑蛋白功能的理解。同时，本研究筛选出L-Plastin靶向药物千层纸素A，验证了靶向L-Plastin在治疗骨丢失和促进骨折愈合中的作用，为今后药物研发提供了参考（图3）。