Nat Commun：新研究揭示系统性硬化症皮肤纤维化主要致病细胞

来源：中国医学科学院医学信息研究所

系统性硬化症（Systemic Sclerosis，简称SSc）是一种严重的慢性多系统自身免疫性疾病, 患者表现出皮肤以及内部器官的血管损伤、炎症和纤维化病变。该疾病较为罕见，发病率十万分之一，患者男女比例 1:7, 主要影响年轻和中年妇女。患者5年死亡率却高达17%，15年生存率仅50%。

研究显示，导致SSc患者死亡的主要因素主要是内部器官纤维化。由于皮肤纤维化是SSc患者普遍的临床症状且可以反映内部器官的病变程度，更易获得的皮肤组织成为研究SSc发病机制的理想样本。目前人们对 SSc的发病机制及致病细胞类型知之甚少，何种细胞类型的变化导致了疾病的发生, 依然是亟待解决的科学问题。

为此，中国科学技术大学生命科学与医学部、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心瞿昆教授课题组与美国斯坦福大学Howard Chang教授实验室合作, 利用染色质可及性测序技术（ATAC-seq）和大数据分析，首次揭示了皮肤中的树突状细胞（Dendritic cell, 简称DC）在SSc皮肤纤维化过程中的重要作用。

该研究成果于2020 年11月17日以“Chromatin accessibility landscapes of skin cells in systemic sclerosis nominate dendritic cells in disease pathogenesis”为题，发表在Nature Communications杂志。该研究通过ATAC-seq技术分析了来自7名SSc患者和6名健康人的8种不同类型的皮肤细胞，从多个角度阐述了树突状细胞是系统性硬化症皮损部位功能变化最强的细胞类型，并发现了多个和疾病相关、由树突状细胞介导的配受体相互作用，为人们认识系统性硬化症的发病机理提供了新的思路，也为基于树突状细胞的治疗提供了理论支持。

ATAC-seq技术能够以较低的细胞量检测细胞的全基因组染色质开放状态，对研究稀有临床组织样本具有显著的优势。本文作者从SSc患者的纤维化皮肤、非纤维化皮肤以及健康人的正常皮肤部位取样，分选出三种临床状态下的8种细胞类型，进行ATAC-seq建库测序以及后续分析。作者首先绘制了正常及患病皮肤组织中不同细胞类型的染色质开放图谱，并筛选出细胞类型特异性开放位点。进一步研究显示，皮肤树突状细胞的开放位点显著富集SSc敏感性突变, 且DC特异性基因的表达量和SSc疾病严重程度显著相关 (P value=1.5×10-5), 提示 DC和SSc发病可能具有潜在的联系。

图 1 研究方案示意图

为了进一步探究SSc皮损部位细胞的致病性变化，作者通过正常人和患者皮肤的差异分析发现，相比于其他细胞类型，树突状细胞具有数目最多的差异开放位点；发生了最明显的表观状态变化；且皮损部位的树突状细胞富集NFkB、STAT等多种已知导致自身免疫病的转录因子，提示DC细胞可能在患者皮肤病变过程中起着至关重要的作用。接下来，作者通过免疫组化实验、群体细胞基因芯片分析等方法验证了这一猜想。

最后，作者通过构建SIA (Strength of Interaction Alteration) 模型, 利用ATAC-seq信号强度的变化探究SSc皮损组织内异常的配受体相互作用，来揭示正常和病变皮肤组织中的多种细胞类型之间的相互作用网络。

本项研究从多个角度阐述了SSc皮损部位树突状细胞比例及功能的异常变化，为人们进一步了解SSc发病机制提供了新的方向。